对小分子化合物vacuolin-1抗侵袭/迁移的作用机制及其抗肿瘤转移能力的研究

项目名称： 对小分子化合物vacuolin-1抗侵袭/迁移的作用机制及其抗肿瘤转移能力的研究

项目编号： No.31501116

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2016

项目学科： 生物科学

项目作者： 卢盈颖

作者单位： 香港城市大学深圳研究院

项目金额： 20万元

中文摘要： 目前, 超过30个临床试验正在评估自噬抑制剂氯喹的抗癌能力。然而，大多数的自噬抑制剂缺乏特异性或抗肿瘤活性。我们先前的研究发现小分子化合物vacuolin-1通过激活RAB5A强效且可逆的抑制自噬，并且还导致内含体-溶酶体降解通路的缺陷。初步的研究结果显示，vacuolin-1能显著抑制多种肿瘤细胞的侵袭和迁移，并在异种移植小鼠模型中显著抑制肿瘤的进展, 但未在小鼠中产生急性毒性。因此，本项目以人肺癌细胞为主要研究对象，深入探究vacuolin-1抗侵袭/迁移的作用机制，并揭示这种作用机制是否与其对细胞自噬与内吞作用的阻断有关。此外，基于实验裸鼠模型，我们还进一步评估vacuolin-1对肿瘤转移的抑制作用从而确定它作为一种新型抗肿瘤转移药物的潜在可能性。本项研究将为进一步寻找在肿瘤转移过程中起作用的可能分子及其信号通路奠定了基础，同时还能为抗肿瘤转移药物的研发提供新的思路或作用靶点。

中文关键词： 自噬抑制剂；细胞侵袭/迁移；肿瘤转移；分子机制

英文摘要： Currently, over 30 preclinical or clinical trials on anti-cancer ability of chloroquine (CQ), an autophagy inhibitor, are ongoing. Yet, majority of the autophagy inhibitors, like CQ, lack specificity, or potency, or both. To search for potent and specific autophagy modulators, we developed a high throughput fluorescence imaging-based assay to screen compounds affecting autophagy in HeLa cells. We found that the small chemical vacuolin-1 potently and reversibly inhibits autophagy progression by activating RAB5A. Vacuolin-1 treatment also results in a defect in general endosomal-lysosomal degradation. As expected, vacuolin-1 markedly inhibits the colony formation and migration of tumor cells in vitro. Preliminary study further showed that vacuolin-1 significantly inhibits tumor progression in xenograft mouse model but showed little acute toxicity in mice. In this proposal, we aim to further dissect the molecular mechanisms underlying the anti-metastasis effects of vacuolin-1 in human lung carcinoma and examine the effects of vacuolin-1 on metastasis and tumor seeding in xenograft mouse model. It is expected that vacuolin-1 should provide a novel therapeutic strategy for fighting cancers.

英文关键词： autophagy inhibitor;cell invasion/migration;tumor metastasis;molecular mechanism