2019 年ASCO 视角：放疗联合免疫治疗在头颈癌治疗中的潜力与前景

来源：肿瘤资讯

背景介绍

• 
  

• 作为抗肿瘤治疗新兴力量，以 PD-1/PD-L1 为代表的免疫治疗已在多个瘤种展现出了巨大的治疗潜力。

• 作为全球第六大常见的癌症，头颈部肿瘤全球每年新发病例约 83 万，死亡人数超 43 万。在我国，喉癌、甲状腺癌、口腔癌和鼻咽癌为最为常见的头颈部肿瘤。近些年，PD-1/PD-L1  单抗治疗复发转移性头颈鳞癌临床研究证实了其疗效与安全性，从而为头颈鳞癌患者提供了更多的治疗选择。

• 作为头颈鳞癌治疗核心手段的放疗与新兴的免疫检查点抑制剂治疗存在哪些协同作用，是否具有改变头颈肿瘤诊疗实践的潜力？放疗与 PD-1/PD-L1 单抗的联合是否存在“远隔效应”？

• 对于复发转移性头颈癌，许多患者已经丧失了再次接受放疗的机会，因此一线治疗虽然推荐 EXTREME方案（铂剂+5-FU+西妥昔单抗）。但分次 SBRT 也逐渐被用于该类患者群体的治疗 ²。2019 年 6 月 1日，年度全球肿瘤盛会 ASCO 公布了 keynote048 预设分层最终结果，证实在 CPS(综合 PD-L1 染色评分)≥1%和 20%的初治 HNSCC 人群中，PD-1 单药较 EXTREME 方案延长总生存。PD-1 单抗联合化疗对于全人群（无论 PD-L1 表达状态）能够延长 OS。

1.     CSCO 头颈部肿瘤诊疗指南，2019 年版

2.     Lauber K, et al. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2019 Jan;39:352-363.

3.      Siddiqui F, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Jul 15;74(4):1047-53.

4.     Bonomo P, et al. Oral Oncol. 2019 Jun;93:1-7.

注*由于鼻咽癌病因学、诊断标准、治疗方法与其他头颈部肿瘤存在显著差别，因此本文所讨论的头颈癌，为非鼻咽癌的其他头颈部肿瘤。

在本次访谈中，我们请到了四川省肿瘤医院的郎锦义教授，王卫东教授，张石川教授，为我们一一解答上述问题。

               

郞锦义

院长

电子科技大学医学院附属肿瘤医院院长/主任医师/教授/博士生导师
中华医学会放射肿瘤治疗学分会 前任主任委员
中国抗癌协会鼻咽癌专委会主任委员
中国抗癌协会放射肿瘤专委会副主委
全国卫生计生系统先进工作者
国家卫生计生突出贡献中青年专家
国务院享政府特殊津贴专家
全国优秀科技工作者
四川省首批天府万人计划专家
四川省人工智能联盟副主席
四川省脑科学与人工智能中心分中心主任

               

王卫东

教授

电子科技大学医学院附属肿瘤医院主任医师 博士生导师
四川省学术技术带头人
中华医学会放射肿瘤学分会放射生物学组副组长
中国抗癌协会鼻咽癌专委会 常委
中华医学会放射肿瘤学分会免疫放疗学组 委员
中国抗癌协会肿瘤科普专委会 委员
中国抗癌协会结直肠癌专委会 委员
中国西部放疗协会妇瘤专委会 副主任委员
中国医药生物技术协会基因检测协会 委员
中国生物物理学会辐射和环境专委会 委员
四川省抗癌协会鼻咽癌专委会 主任委员
四川省抗癌协会肿瘤标志物专委会 副主任委员
四川省医学会肿瘤专委会 常委
四川省医学会放疗专委会 委员

               

张石川

教授

四川省肿瘤医院放疗中心副主任兼头颈放疗科主任
四川省学术技术带头人后备人选
四川省卫计委学术技术带头人
中国抗癌协会鼻咽癌分会全国委员
中华医学会放射肿瘤治疗分会放射生物学组全国委员
主要专业方向为头颈部肿瘤综合治疗和DNA损伤修复

放疗存在着怎样的免疫学效应？

• 以往放疗被认为存在免疫抑制效应，因淋巴细胞多于放射线高度敏感，放疗可导致淋巴细胞减少。除此之外，放疗可通过下调抗原递呈细胞共刺激分子而干扰 T 细胞的活化与增殖。

• 但实际上，放疗可激活免疫反应，并因此对肿瘤微环境产生影响。从原理上简言之，放疗引起肿瘤细胞损伤并死亡，释放出 DAMPs 分子，从而先后引发先天性免疫反应与适应性免疫反应；从分子细胞水平来看，干扰素  I/II  相关的级联信号反应可能在其中扮演关键作用。放疗不单单可募集并激活免疫细胞，也可强化人体免疫系统对于肿瘤抗原的识别作用，因此可以认为放疗是一种“肿瘤原位疫苗”——这与经典的疫苗很类似，  细胞外的  DAMPs  募集单核细胞并把抗原呈递给 APCs，通过活化的APCs 与 T 细胞的抗原交叉呈递作用，诱导适应性细胞免疫反应，产生放疗部位和非照射部位的缩瘤效应，后者被称为远隔效应。

• 虽然在上世纪初首次报道了放疗的远隔效应，但该现象在临床上依旧属于低发生率事件。这可能与肿瘤本身存在多种免疫逃逸机制有关，即癌症患者本身存在免疫抑制，或是肿瘤细胞通过多种机制逃避了免疫系统的查杀。

Lauber K, et al. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2019 Jan;39:352-363.

免疫治疗对于头颈癌有着怎样的临床优势？

• 《CSCO 头颈部肿瘤诊疗指南》（2019 年版）对于复发性头颈癌二线挽救治疗新增 PD-1 单抗治疗推荐。在此之前，二线挽救治疗方案为一线未使用过的单药化疗（甲氨蝶呤、多西他赛、紫杉醇等）。因此 PD-1/PD-L1 单抗为主的免疫治疗无疑为复发转移性头颈鳞癌患者提供了更多的治疗选择 ¹。

• 在已完成的两项临床III 期研究对PD-1 单抗二线治疗头颈鳞癌的疗效与安全性进行了考察。疗效方面，相比以往的二线单药治疗，PD-1 单抗可显著延长患者总体生存获益，降低 20-32%的总体死亡风险，并呈现出更长的治疗缓解持续时间。除此之外，PD-1 单抗 3/4 级不良反应发生率也明显低于以往的二线单药治疗 ^2,3 。

• 免疫治疗的这些临床优势基于其独特的作用机制。与以往的化疗或靶向药物不同，PD-1/PD-L1 单抗通过激活 T 细胞，启动对肿瘤细胞的识别与查杀；另外死亡的肿瘤细胞抗原进一步被免疫系统识别，形成一个持续性的循环 ⁴。另外，发挥肿瘤查杀作用的 T 细胞可转化为记忆 T 细胞，可迅速被激活发挥作用。这些作用机制使得 PD-1/PD-L1 具有显著的头颈鳞癌治疗优势 ⁵。

1.  CSCO，头颈部肿瘤诊疗指南，  2019. V1

2.  Ferris RL, et al. Oral Oncol. 2018 Jun;81:45-51

3.  Cohen EEW, et al. Lancet. 2019 Jan 12;393(10167):156-167.

4.  Chen DS, et al. Immunity. 2013;39(1):1-10.

5.  医学免疫学第九版，人卫出版社. P88

为什么说放疗与免疫治疗具有“强强联合”的基础？

• 近些年，“热肿瘤”“冷肿瘤”是免疫肿瘤学中的热点概念。热肿瘤是指有肿瘤微环境中有大量的免疫细胞浸润；冷肿瘤则相反。热肿瘤较冷肿瘤有更佳的临床预后与临床结局。头颈鳞癌是高度异质性的瘤种，其中 HPV+头颈鳞癌与热肿瘤特征相关。

• 对于具有热肿瘤特征的头颈鳞癌，我们前面也提到，虽然有大量的免疫细胞浸润，但由于多种免疫抑制机制，使得肿瘤细胞可发生免疫逃逸。因此重新激活免疫系统是治疗热肿瘤的合理策略。以 PD-1/PD-L1 单抗为代表的免疫检查点抑制剂可激活细胞毒性 T 细胞，使其恢复肿瘤细胞查杀功能。

• 对于具有冷肿瘤特征的头颈鳞癌，放疗可通过多种机制使冷肿瘤转变为热肿瘤。如前所述，一方面放疗可作为“肿瘤原位疫苗”，增强肿瘤抗原性，激活免疫系统；另外一方面，有研究报道，放疗可上调 PD-1/PD-L1 轴的表达水平，因此增加了 PD-1/PD-L1 单抗的治疗缓解可能。

• 综上所述，放疗与免疫治疗在免疫系统-肿瘤相互作用层面上，具有互补、协同作用。

1.   Galon J, et al. Nat Rev Drug Discov. 2019 Mar;18(3):197-218.

2.   Lauber K, et al. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2019 Jan;39:352-363

结论

放疗可通过多种机制使具有“冷肿瘤”特征的头颈肿瘤转变为“热肿瘤”。如前所述，一方面放疗可作为“肿瘤原位疫苗”，增强肿瘤抗原性，激活免疫系统，  同时还可上调 PD-1/PD-L1 轴的表达水平，增加 PD-1/PD-L1单抗实现治疗缓解的可能，这种强大的协同作用为放疗与免疫检查点抑制剂治疗的强强联合提供了理论基础。围绕这一联合治疗方向，一系列 I-III 期 RCT 正在紧锣密鼓地进行中。在未来，放疗+免疫治疗能否“大有可为”，并成为局晚期或复发转移性头颈鳞癌治疗新标准。在临床上，观察到的远隔效应的发生机制也是值得进一步探索和确证的领域。

版权声明

版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。