【2018WCLC】小细胞肺癌：阿帕替尼单药或联合化疗锋芒初露，有望成为新的获益选择

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

金秋九月，第19届世界肺癌大会(WCLC)于加拿大多伦多正如火如荼的展开。本次大会中，我国自主研发的小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼13项研究进行了壁报展示，惊艳登场。其中二线或以上治疗小细胞癌的研究展现出令人鼓舞的前景。在此【肿瘤资讯】全面介绍这些研究数据并特邀中国医学科学院肿瘤医院刘雨桃教授对部分研究进行深度解读。

研究概况

阿帕替尼治疗二线及以上化疗进展SCLC患者的前瞻性研究

研究者：刘雨桃教授

背景：小细胞肺癌(SCLC)是一种高度恶性，对化疗敏感的肿瘤。对于接受过二线治疗状态较差的SCLC患者，目前缺乏疗效确切且被广泛接受的治疗方案。阿帕替尼是新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，主要作用于VEGFR-2的胞内ATP结合位点，表现出显著的抗血管生成作用从而抑制肿瘤生长。本研究评估了阿帕替尼用于既往接受过二线及以上化疗进展的SCLC患者的疗效。

方法：研究纳入既往接受过二线及以上化疗的晚期SCLC患者进行阿帕替尼500mg qd 治疗。第一次疗效评价为用药1周期以后(4周)，之后每2个周期进行1次疗效评价(8周)。主要研究终点为PFS，根据RECIST 1.1标准评估疗效，采用Kaplan-Meier 曲线评估PFS，根据CTCAE 4.0标准评估不良事件(AE)。

结果：2016年11月10日至2018年4月18日，研究共入组22例患者，可评估疗效患者19例。1例患者取得PR，15例患者取得SD，DCR率为84.11%，中位PFS为140天(95% CI：94.84–185.16)。尽管只有1例患者取得PR，但所有患者的靶病灶均有缩小。在治疗过程中，共报道了46例不良事件(AEs)，其中3-4级不良反应为高血压(9.09%)，白细胞减少(4.55%)和蛋白尿(4.55%)，以上不良反应均可通过减少药物剂量得到缓解。

图1. 既往接受过二线及以上化疗的晚期SCLC患者接受阿帕替尼治疗的疗效和安全性

结论: 在晚期SCLC三线或四线治疗中，阿帕替尼显示出确定的疗效。为进一步探索阿帕替尼治疗晚期SCLC的疗效，需要在更大样本量人群中进行验证。

阿帕替尼治疗二/三线化疗后广泛期SCLC患者的单臂、多中心II期研究

研究者：范云教授

方法：本研究是一项单臂多中心II期研究，评估阿帕替尼在二/三线化疗后ES-SCLC患者中的疗效和安全性(临床试验信息: NCT02945852)。主要入组标准包括：年龄18-75岁；病理确诊的SCLC；既往接受过二或三线化疗，包括一线铂类为基础的方案。患者接受阿帕替尼口服500 mg/天直至肿瘤进展或出现不可耐受的毒性。治疗周期为28天。全分析集包括所有至少接受过1个周期治疗的患者。当患者出现≥3级的血液学毒性或2级的非血液学毒性时，允许剂量中止或降低。主要研究终点为无进展生存期 (PFS)；次要研究终点包括阿帕替尼的安全性，总生存期(OS)，客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。

结果：截至2018年3月，3个研究中心共入组40例患者。中位年龄为60 岁，其中37例为男性 (92.5%)。17例(17/40，42.5%)患者经历了剂量减低或中止治疗。至2018年4月26日，阿帕替尼的中位治疗时间为80天，36例患者可以进行疗效评估。36例患者中，8例 (22.2%) 取得PR，20 例(55.5%) 为SD，8例 (22.2%) 为PD。ORR为22.2% (8例PR)，DCR为77.8% (8 例PR, 20 例SD)。随访期内，共25例患者死亡。中位PFS和中位OS分别位86 天和105天。最常见的不良事件为贫血 (69.4%，25/36)，手足综合症(61.1%，22/36)，蛋白尿(55.6%，20/36)，高血压 (52.8%，19/36) 和乏力(44.4%，16/36)。3-4 级毒性包括高血压 (47.2%, 17/36)，手足综合症(5.6%, 2/36)，口腔溃疡(5.6%, 2/36)和转氨酶升高(5.6%, 2/36)。

结论：在该项前瞻性II期研究中，阿帕替尼用于既往接受过二/三线化疗的SCLC患者，显示出富有前景的持续缓解和生存期延长，且安全性可接受。

阿帕替尼联合拓扑替康治疗多线治疗进展的SCLC患者有效性研究

研究者：秦海峰教授

方法：回顾性分析阿帕替尼联合拓扑替康用于一线化疗进展后晚期SCLC患者的疗效和安全性。主要研究终点为无进展生存期(PFS)。研究计划入组25例接受阿帕替尼(250mg QD) 联合拓扑替康(2mg QD; 第1-5天，每4周)治疗的患者。治疗直至疾病进展，采用RECIST 1.1标准进行疗效评估。

结果: 截至2018年3月20日，本研究共入组14例患者，中位年龄54岁(28-67岁)，其中男性患者12例(86%)。所有接受治疗患者均进行疗效评估，其中2例PR(14.3%)，11例SD(78.6%)，1例患者为PD(7.1%)。与治疗相关的毒副反应主要有手足综合症(7/14，50%)，白细胞减少(7/14，50%)，高血压(6/14，42.8%)，蛋白尿(4/14，28.6%)，3级不良反应有1例高血压(7.1%)和1例蛋白尿(7.1%)，并未出现4级不良反应，所有的临床不良反应均在可控范围。

表1. 患者的基线特征

图1. 靶病灶的变化

表2. 治疗相关的不良事件

图2. 截至2018年3月20日，14例患者的PFS

结论: 阿帕替尼联合拓扑替康用于多线经治的晚期SCLC显示出较好抗肿瘤活性和可控的毒副反应。有望为这类患者带来新的治疗策略，但是需要进一步在更大样本量临床试验中验证。

阿帕替尼联合S1治疗二线及以上放疗/化疗失败SCLC患者的回顾性研究

研究者：刘宁波教授

方法：回顾性评估了2016年4月29至2018年5月5日在天津医科大肿瘤医院11名接受阿帕替尼联合S-1治疗的SCLC患者。用药方案为阿帕替尼250mg/d联合S-1 40-60mgbid，D1-14，每三周为一周期。治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。共2例患者中断了治疗，一例由于脑栓塞，另一例出现了严重的血小板减少。

结果：患者中位总生存时间为11.63个月。中位PFS时间尚未达到。根据RECIST1.1进行疗效评价，疾病控制率为54.5%(6/11)(PR率为27.2%，3/11，SD率26.2%，3/11)。最常见的治疗相关副作用为继发性高血压(45.4%，5/11)，手足反应(45.4%，5/11)及尿蛋白阳性(18.2%，2/11)。主要的3级毒性为血小板减少(9.1%，1/11)，无4级不良反应

总结：阿帕替尼联合S-1治疗二线及以上放疗/化疗失败后小细胞肺癌，疗效确切，且毒副作用可耐受。

表1.患者的基线特征

图1. 治疗相关副反应 

专家解读

               

刘雨桃

教授

中国医学科学院肿瘤医院内科 副主任医师 肿瘤学博士
卫计委《原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》学术委员会 学术秘书
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会 副秘书长
全国中西医肿瘤防治专家委员会常务委员兼青委会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会健康科普分会 委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会青年委员 

鼓舞人心——阿帕替尼治疗二线及以上化疗进展的SCLC患者

小细胞肺癌是一种恶性程度较高的肿瘤，既往贝伐珠单抗联合化疗与化疗对照的三期研究中并没有获得阳性结果，此后在抗血管生成领域也缺乏一些大样本临床研究数据。

阿帕替尼是一种新型小分子抗血管酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，已经发表的基础研究提示小细胞肺癌在乏氧的状态下，VEGFR的表达会有显著的增加，而阿帕替尼是一个强效VEGFR-2的抑制剂，基于以上的思路我们设计了相关的前瞻性临床研究，探索阿帕替尼在晚期小细胞癌治疗中的疗效。

目前对于小细胞肺癌二线及以上治疗失败的患者还没有标准的方案，我们的研究选择阿帕替尼500mg/天口服给药，计划入组25例患者，目前有19例的患者可以进行疗效评价，其中一例患者PR，总体疾病控制率达到了84%，中位无进展生存时间4.7个月，观察到阿帕替尼相关的三级以上不良反应主要是高血压，蛋白尿和血小板减少，发生的几率和严重程度均在临床可控范围之内，这项研究结果表明阿帕替尼对于二线以上治疗失败的小细胞肺癌患者具有一定的临床疗效和可控的毒副反应。

大有可为——阿帕替尼在晚期小细胞肺癌中的治疗前景

小细胞肺癌患者在面临二线治疗失败时仍然是一个难题，因此今年所发布的有关阿帕替尼治疗小细胞肺癌的临床研究均以二线以上治疗失败的患者为主要的入组人群。

浙江省肿瘤医院范云教授牵头的一项临床研究采用阿帕替尼500mg/天剂量口服，入组40例患者，目前36例患者可进行评估疗效，结果显示客观有效率22%，疾病控制率接近80%，无进展生存时间约3个月，与我们的前瞻性二期临床研究的结果基本上相似。另外两项研究采用了阿帕替尼联合拓扑替康或S1化疗，与单臂的研究不同，这两项回顾性研究中阿帕替尼的剂量为250mg/天。其中中国人民解放军307医院秦海峰教授的研究里一共入组了14例的患者，一例获得了PR，还有11例的患者获得疾病稳定的疗效。

阿帕替尼联合单药化疗在二线或者二线以上的小细胞肺癌治疗中同样值得进一步研究。

        

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