2019 ASCO中国之声| POLARIS-02研究：特瑞普利单抗治疗复发转移性鼻咽癌再创佳绩

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

世界上规模最大，学术水平最高，最具权威的临床肿瘤学会议——ASCO 2019年年会于5月31日至6月4日在美国芝加哥举办。今年的主题为“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”。在本次ASCO年会上，中国研究者再现风采，多项研究结果在大会展示，为全球抗肿瘤研究贡献中国力量。其中，由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授牵头进行的POLARIS-02研究入选壁报讨论，这一II期研究在转移性鼻咽癌中再次证实了特瑞普利单抗的疗效和安全性，引发了全球研究者的关注。

Poster 6017：II期POLARIS-02研究，抗PD-1单抗特瑞普利单抗(JS001，toripalimab)用于复发/转移性鼻咽癌

徐瑞华教授现场讨论

研究背景

鼻咽癌(NPC)是具有地方特色的癌种，东南亚地区高发。对于转移性NPC，标准治疗方案以铂类为基础的化疗，但对于铂类耐药的NPC，目前缺乏标准治疗手段。NPC和EB病毒（EBV）感染相关，肿瘤常表现为PD-L1高表达和大量肿瘤浸润淋巴细胞，提示这类癌种可能从免疫治疗中获益。特瑞普利单抗是一种人源化的PD-1 IgG4单抗，其单抗重链铰链区域228号丝氨酸蛋白位点引进了脯氨酸 (S228P)点突变，增加抗体稳定性，已于2018年12月17日在中国获批用于既往治疗失败或者转移性黑色素瘤。

研究方法

POLARIS-02是一项多中心、开放、Ⅱ期注册研究，旨在评估特瑞普利单抗用于既往接受过系统治疗失败的中国转移性NPC患者的疗效和安全性。入组患者接受特瑞普利单抗（JS001）治疗3 mg/kg，静脉注射，Q2W直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者自主要求出组。由研究者和独立评估委员会(IRC)采用RECISTv1.1标准进行疗效评价，每8周进行一次。研究计划入组190例ECOG PS评分0-1分的患者，要求所有患者既往未接受过抗PD-1/PD-L1单抗治疗。主要终点为ORR，次要终点包括DOR、PFS和OS。

研究结果

临床特征（表1）：2017年4月19日—2019年2月19日，17个研究中心入组了191例NPC患者。

表1 患者临床特征

安全性分析：安全性分析数据的截止日期为2019年4月30日，出现治疗相关不良事件(TRAE)的患者共173例(90.3%)，对比同类获批药物，未观察到新的安全性事件(见表2)。出现3度或以上的TRAE的患者共48例(25.1%)：其中40例(20.9%)为3度TRAE，6例(3.1%)为4度，2例(1.0%)为5度。2例治疗相关性死亡的原因分别为胆红素升高（可能相关）和未知（可能与研究药物不相关）。因为TRAE导致永久停药的患者22例(11.5%)；剂量中止的患者20例(10.5%)。出现免疫相关的AE的患者56例(29.3%)，包括40例(20.9%)甲减，9例(4.7%)肝功能异常/肝功能损伤，7例(3.7%)甲亢，6例(3.1%)血小板减低，1例(0.5%) 肺炎和1例(0.5%)血糖升高。

表2 常见（>10%）的TRAEs汇总

（N=191，截止日期：2019年4月30日）

临床疗效分析：截至2019年5月10日，共165例患者至少进行过1次治疗后评估，可以由研究者评估临床疗效：4例取得完全缓解（CR）、38例取得部分缓解（PR）、48例为疾病稳定（SD）；ORR为25.5%，DCR为47.1% (图1、2)。平均至起效时间为3.4个月，由于42例治疗有响应的患者，22例仍持续有效，因此中位疗效持续时间尚未达到。

图1 基线至最佳疗效时靶病灶的变化

图2 在所有可评估患者中，靶病灶随时间的变化（N=165）

生物标志物和亚组评估：基线EBV 滴度<10000 IU/mL、基线LDH水平≤2xULN, 肿瘤细胞PD-L1表达阳性和更少治疗线数的患者，更有可能从特瑞普利单抗治疗中获益。然而，本研究中PD-L1表达阴性的NPC患者也取得了23.4%的ORR。有意思的是，在治疗有响应的患者中，血浆EBV DNA拷贝数平均下降47倍，且在影像学确认临床获益前，能够提前观察到EBV DNA拷贝数的下降。 

表3 生物标志物和临床疗效的相关性分析

*PD-L1表达阳性定义为肿瘤细胞采用SP142 IHC检测，膜染色细胞比例≥1%。 

研究结论

这是第一项在大样本量复发/转移性NPC患者中，前瞻性评估抗PD-1单抗疗效的研究。特瑞普利单抗在既往经过多线治疗后的NCP患者中显示出有前景的临床疗效和可管理的安全性。生物标志物分析提示，血浆EBV DNA拷贝数可能可以作为接受抗PD-1单抗免疫治疗预后好的标志物。研究还会继续随访，评估患者的安全性和疗效(DOR、PFS和OS)。 

现场讨论

来自梅奥诊所的Katharine Price教授对包括POLARIS-02研究在内的三项研究进行了综合点评。首先，Katharine Price教授认为POLARIS-02研究为免疫治疗用于鼻咽癌提供了确定性的疗效数据。

Katharine Price教授 

对比既往在NPC患者中进行的PD-1/L1单抗的研究，如KEYNOTE-028和NCI-9742研究，POLARIS-02研究是迄今为止样本量最大的研究，截至2019年5月10日，共165例患者至少进行过1次治疗后评估，与既往亮相研究进行ORR和DCR的横向对比，特瑞普利单抗显示出相当的疗效， ORR为25.5%，DCR为47.1%。另外，POLARIS-02研究结果也提示提早应用免疫治疗可能会给晚期鼻咽癌患者带来更多获益。

既往研究显示血浆EBV DNA水平是NPC的独立预后标志物，不仅可以反映疾病负荷，包括最初的肿瘤分期和残留疾病，也可以作为治疗疗效标志物。对比治疗前后血浆EBV DNA水平，若出现升高，则提示患者有很高的复发风险，且预后更差。既往研究发现，在接受根治性治疗的患者中，接近70-80%的患者治疗后不能检测的EBV。值得肯定的是，在POLARIS-02研究进行了大量的生物标志物和探索性分析，研究发现，高疾病负荷指标与更差的疗效相关，如LDH水平（<=2X ULN vs >2X ULN患者，ORR分别为26.8% vs 13%）；血浆EBV（<10000 IU/ml vs >=10000 IU/ml，ORR分别为34.6% vs 15.5%）。此外，与之前的研究结果类似，PD-L1检测不是有效的生物标志物，无论表达如何，特瑞普利单抗对于晚期鼻咽癌都有效。

最后，Katharine Price教授总结道，POLARIS-02研究是迄今为止最大样本量的、免疫检查点抑制剂治疗NPC的研究，研究结果进一步确认了PD-1单抗在NPC患者中疗效，且探索性分析确认EBV可以作为免疫治疗疗效的预测指标。未来，我们需要更深入的探索疗效预测指标，并在更前线治疗中评估抗PD-1单抗的疗效。 

专家点评

               

卢泰祥

教授、主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤医院鼻咽癌资深首席专家

泛珠江区域放射肿瘤学协作组主席
《中华放射肿瘤学杂志》副总编辑 
《香港放射科医学院杂志》名誉顾问
中国抗癌协会放疗专业委员会名誉主任委员 
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会名誉副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会专家指导委员
中国医药教育协会头颈肿瘤委员会顾问委员
放射肿瘤治疗学名词编写委员会副主编

鼻咽癌是具有明确地方特色的瘤种，在中国广东等省份为鼻咽癌高发区。目前对于一线含铂方案化疗失败的复发转移性鼻咽癌，国内缺乏标准治疗方案。临床前研究发现，鼻咽癌表现出一定的免疫原性，如PD-L1高表达、肿瘤组织中伴有TIL浸润等，因此，鼻咽癌有望从免疫治疗中获益。POLARIS-02研究评估了特瑞普利单抗治疗二线及以上晚期转移性鼻咽癌患者，这一研究在2018年ESMO大会上报道了初步结果，在本次ASCO大会上，进一步更新随访了研究数据。值得一提的是，这一研究入组了191例患者，是目前免疫治疗用于转移性鼻咽癌中，样本量最大的研究。从上述结果可知，特瑞普利单抗在复发/转移性鼻咽癌中显示出非常有前景的疗效，可评估患者中ORR达到25.5%，DCR为47.1%，这一疗效数据是非常鼓舞人心的。同时，PD-L1表达阴性人群也取得了23.4%的ORR，表明PD-L1阴性人群也有可能从特瑞普利单抗治疗中获益。此外，基于免疫治疗特殊的作用机理，治疗有响应的患者，可以取得较长时间的持续获益，这一现象在本研究中也得以体现，部分鼻咽癌患者能够从免疫治疗中获得长期获益。据悉，基于POLARIS-02研究结果，特瑞普利单抗用于化疗耐药的转移性鼻咽癌的适应症上市申请将于今年提交。作为首个上市的国产PD-1单抗，特瑞普利单抗更具价格优势，我们期待这一国产新药能惠及更多中国鼻咽癌患者。

               

胡超苏

教授、主任医师、博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心副主任

复旦大学附属肿瘤医院鼻咽癌多学科诊治团队首席专家

中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会前任主任委员

上海医学会放射肿瘤专业委员会主任

中华医学会放射肿瘤学会委员

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会常务委员

上海市抗癌协会鼻咽癌专业委员会主任委员

作为第一个上市的国产原研PD-1单抗，特瑞普利单抗具有结构和机制上的优势。特瑞普利单抗能够高亲和力结合PD-1，强效阻断PD-1通路，提高了抗肿瘤疗效；同时，通过介导内吞效应，降低PD-1膜表面表达；显著提高体内外T细胞增殖能力及抗肿瘤效应。既往，在黑色素瘤的研究中，已经证实了特瑞普利单抗的疗效不劣于已上市同类产品。在复发转移性鼻咽癌中，抗PD-1/L1单抗的历程研究较少，且样本量有限。POLARIS-02研究是第一项大样本量，前瞻性的研究，评估了抗PD-1单抗治疗复发转移性鼻咽癌的疗效和安全性，研究结果非常鼓舞人心，在这类缺乏标准治疗方案的患者中，目前可以尝试使用单药化疗，但证据级别较低，多为回顾性研究报道。特瑞普利单抗单药治疗的ORR达到25.5%，DCR达到47.1%，这一疗效数据是非常令人惊喜的，此外，在治疗有响应的患者中，可以取得长期的疗效。对比既往单用化疗的研究数据，ORR为20%左右。同时，这一研究还进行了探索性的分析，发现基线EBV 滴度<10000 IU/mL、基线LDH水平≤2xULN, 肿瘤细胞PD-L1表达阳性和更少治疗线数的患者，更有可能从特瑞普利治疗中获益，这些研究探索将为后续开展Ⅲ期研究奠定基础，在未来的Ⅲ期研究中，可以考虑设置更多的分层分析、亚组分析、生物标志物筛选分析等。此外，值得一提的是，目前特瑞普利单抗联合化疗用于晚期鼻咽癌一线治疗的Ⅲ期研究JUPITER-02也正在开展。我们期待这一国产创新药物，能够在这一具有中国特色的瘤种中，收获更多胜利果实。 

参考文献

Recombinant Humanized Anti-PD-1 Monoclonal Antibody Toripalimab (JS001) in patients with refractory/metastatic nasopharyngeal carcinoma: Interim results of a phase II clinical study POLARIS-02. 2019 ASCO, abs6017.

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