帕博利珠单抗被NCCN皮肤黑色素瘤指南推荐为辅助治疗一线选择 ——KEYNOTE 054临床研究数据解读

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帕博利珠单抗被NCCN皮肤黑色素瘤指南推荐为辅助治疗一线选择 ——KEYNOTE 054临床研究数据解读

2018 年 12 月 3 日 肿瘤资讯

作者：徐宇

来源：肿瘤资讯

徐宇

博士

毕业于复旦大学上海医学院肿瘤学博士
复旦大学附属肿瘤医院骨软组织外科主治医师
2011年获院级自助前往美国M.D. Anderson肿瘤中心进行参观访问学习
从事皮肤恶性黑色素瘤、皮肤软组织肿瘤和胃恶性肿瘤的外科治疗
CSCO黑色素瘤专委会委员

研究背景

III期皮肤恶性黑色素瘤患者即使接受了根治性手术，其预后仍然不佳。III期皮肤黑色素瘤患者术后5年的复发风险仍高达70%，5年的死亡风险高达45%。传统的辅助治疗方案为大剂量干扰素治疗（HDI），但HDI治疗耗时长、副作用大，且数据总结发现，患者的生存获益不超过5%。因此，HDI在美国仅被批准作为黑色素瘤的辅助治疗，而在全球范围内仍缺乏统一的辅助治疗方案。

PD-1单抗免疫治疗已被证实能够明显改善晚期黑色素瘤患者的无病生存和远期生存，其有效率高达40%～45%，使晚期患者1年的生存率达到70%以上，3-4年的生存率仍超过50%。因此临床医生和研究者试图将免疫治疗的成功从晚期治疗推向辅助治疗，探索PD-1免疫治疗降低III期黑色素瘤患者的复发率，进一步延长患者的生存。

KEYNOTE-054研究旨在探索帕博利珠单抗用于III期皮肤黑色素瘤辅助治疗的疗效和安全性。

研究设计

研究在北美、欧洲、澳洲等23个国家或地区的123家临床中心开展，纳入接受手术切除的III期黑色素瘤人群，随机分成两组，试验组接受帕博利珠单抗辅助治疗，方案为200mgQ3W，1年；对照组以相同的治疗频率给予安慰剂治疗。1年后停药随访直至出现复发。试验组若复发在免疫治疗结束6个月以上，可以再次接受免疫治疗，对照组复发的患者可交叉至免疫治疗。研究终点为无病生存率。

EORTC1325/KEYNOTE-054研究设计

研究结果

研究共纳入1019例患者，其中514例被随机分配至免疫治疗，505人被随机分配至安慰剂组。试验组中，13.8%患者由于毒副作用中途停止免疫治疗，另外13%的患者由于药物相关的因素也被迫停止免疫治疗。最终治疗组中完成1年治疗的患者达55.4%。研究随访时间为15.1个月，试验组14.7个月。初步结果发表在2018年4月的《新英格兰杂志》上。

研究结果发现，帕博利珠单抗相对安慰剂显著延长了III期黑色素瘤的术后无复发生存（1年的RFS，75.4% vs 61.0%，HR 0.74，P<0.001）。任何分层分析中的亚组都更倾向于免疫治疗。其中，肿瘤内PD-L1表达阳性的患者从免疫治疗中获益更多（1年RFS，77.1% vs 62.6%，HR 0.54，P<0.001）。从分期分层来看，IIIA期的低危患者反而较IIIB和IIIC期，更能从免疫治疗中的获益。

副反应方面，帕博利珠单抗治疗组的总体治疗相关不良事件发生率为77.8%，但严重的3-5级的毒性仅为14.7%。其中最常见的毒性为乏力、皮疹、腹泻、关节痛等。免疫相关的脏器损伤包括甲状腺功能紊乱（23.4%），较少见的不良反应包括结肠炎（3.7%）和肝炎（1.8%）等。

研究结论

对于高危的III期黑色素瘤，帕博利珠单抗维持1年的辅助治疗，能够显著降低患者的复发风险，且毒性低，耐受性好。

真实世界对研究结果的解读

帕博利珠单抗能否为III期黑色素瘤患者的辅助治疗带来生存获益，KEYNOTE-054研究交出了一份满意的答卷。针对中国患者，分期晚、淋巴结转移率高，1/3的患者在初诊时已存在淋巴结转移或移形转移的特点，辅助治疗尤为重要。需注意的是，KEYNOTE-054研究中纳入的人群全部为皮肤黑色素瘤患者，而中国超过60%的患者属于肢端和黏膜亚型，在晚期治疗中，PD-1单抗对于肢端型和黏膜型黑色素瘤的有效率，都远远低于皮肤型。因此帕博利珠单抗用于这两类亚型的患者的疗效，需要进一步的研究证明。

在今年的SMR（黑色素瘤研究者大会）上，学者应用了AJCC 8th的新分期系统，重新评估了KEYNOTE-054研究的结果，得到了一些有趣的提示，结果发现作为复发风险较低的IIIA人群，反而较IIIB和IIIC患者更能够从免疫治疗中获益。经过了AJCC 8th的重新分析后，IIIA-IIIC人群随着肿瘤负荷的不断加重，能够从免疫治疗中得到的益处更多。这说明新的分期系统能够更好地评价辅助治疗的效果。

新的分期系统也发现，对于肿瘤负荷极重的IIID人群，单药免疫治疗能够带来的获益有限，提示可能需要尝试新的联合治疗降低复发风险。而在新的分期中，仅存在单个前哨淋巴结微转移的极低危的IIIA人群，免疫辅助治疗没有带来进一步的生存获益。

其实在黑色素瘤免疫治疗和靶向治疗的新时代，除了KEYNOTE-054研究，有多个辅助治疗的研究也取得进展。CHECKMATE-238研究比较了纳武单抗和伊匹单抗用于III期（IIIA，淋巴结内微转移小于1mm的患者除外）辅助治疗的效果，中位2年的随访显示，纳武单抗较伊匹单抗显著改善了患者的RFS（HR 0.66）。COMBI-AD临床研究比较了达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗和安慰剂，对于BRAF突变型的III期黑色素瘤辅助治疗的效果，中位4年的随访结果显示，D+T的双靶辅助治疗显著改善了患者的无复发生存（HR 0.49）和无远处转移生存（HR 0.53），有望将患者的总体生存率提高17%。因此总体上，未来III期黑色素瘤的辅助治疗也将进入免疫和靶向时代。

小结

KEYNOTE-054研究显示，帕博利珠单抗较安慰剂，可显著降低III期黑色素瘤术后的复发风险，且肿瘤负荷越重的IIIB和IIIC患者可能获益更多。免疫治疗用于辅助治疗疗效确切、毒副作用低，有效性、耐受性和安全性都明显优于传统的干扰素治疗。同时，免疫治疗在中国肢端型和黏膜型黑色素瘤术后治疗中的作用有待进一步的研究开展。

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