MKP-1亚硝基化的机制及其对头颈癌细胞放疗效果影响的研究

项目名称： MKP-1亚硝基化的机制及其对头颈癌细胞放疗效果影响的研究

项目编号： No.30870960

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2009

项目学科： 生物科学

项目作者： 王兆卿

作者单位： 中国人民解放军军事医学科学院

项目金额： 30万元

中文摘要： 头颈癌（Head and Neck Cancer）以恶性肿瘤为主。放射治疗是目前应用较多的治疗方案之一。MKP-1在多类肿瘤中都被检测到过表达；其表达水平与肿瘤的发生、发展、恶性程度以及患者的预后和存活率存在直接正相关。而其过表达的机制却知之甚少；MKP-1在头颈癌中是否过表达以及过表达的机制也未见报道。蛋白质亚硝基化是指蛋白质半胱氨酸（Cysteine）巯基-SH与一氧化氮可逆性地作用，生成SNO。这种修饰不仅会造成蛋白质结构与功能的改变；而且会影响众多的细胞内的生物过程。我们研究证明：MKP-1的亚硝基化发生在Cys258位点。这个位点的亚硝基化修饰增强MKP-1蛋白质的稳定性、磷酸酶活性、降低MKP-1介导的凋亡反应。我们通过体外共培养转染MKP-1的头颈癌细胞、和巨噬细胞，发现 MKP-1的亚硝基化所导致的MKP-1活性增强与头颈癌细胞放疗敏感性的降低存在直接正相关。我们的研究揭示了MKP-1蛋白水平在头颈癌细胞中增高的机制、和MKP-1所介导的放疗抵抗的分子机制。我们的研究有助于为研发针对MKP-1的增敏放疗佐剂提供实验依据。

中文关键词： MKP-1; 亚硝基化; 放射治疗; 头颈癌

英文摘要： Radiotherapy is a key modality for head and neck cancer (HNC) treatment. Mitogen activated protein kinase phosphatase-1 (MKP-1) protein levels are elevated in various tumors and are negatively correlated with efficacy of chemo- or radio-therapy. However, the mechanisms underlying the moderate radiosensitivity of HNC and the increased MKP-1 protein levels are still dismal. Here we show that S-nitrosylation of MKP-1 on Cysteine 258 enhances MKP-1 protein stability, phosphatase activity, and MKP-1-mediated anti-apoptotic effect on HNC radiotherapy. Co-culturing MKP-1 transfected HNC cell lines with activated macrophages for mimicking the microenvironment of the irradiated cancer cells further confirms that S-nitrosylation-mediated increase of MKP-1 activity correlates with decrease of HNC radiosensitivity. Therefore, S-nitrosylation of MKP-1 presents a novel mechanism underlying the enhanced MKP-1 expression levels and MKP-1-mediated radio-resistance in head and neck cancer.

英文关键词： MKP-1; S-nitrosylation; radiotherapy; head and neck cancer