新型FABP4抑制剂的优化合成、构效关系及其抗II型糖尿病与动脉粥样硬化活性研究

项目名称： 新型FABP4抑制剂的优化合成、构效关系及其抗II型糖尿病与动脉粥样硬化活性研究

项目编号： No.81402782

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2014

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 马良

作者单位： 四川大学

项目金额： 23万元

中文摘要： II型糖尿病与动脉粥样硬化是一对致命组合，严重危害人类健康。近年研究证实脂肪酸结合蛋白4（FABP4）在胰岛素抵抗与炎症过程中扮演重要角色，已成为治疗II型糖尿病和动脉粥样硬化潜在的药物靶标。前期研究中，根据靶点设计的吡咯并嘧啶酮衍生物8g能抑制FABP4的活性（IC50: 4.09μM）并下调细胞水平Fabp4基因和蛋白表达，改善体内血糖水平、减小动脉粥样硬化斑块。鉴于已取得良好开端，本项目拟针对活性分子8g结构做进一步优化并设计全新的类似物库；通过靶标对接、类药性、药代与毒理虚拟评估后，对优选目标分子进行化学合成与FABP4活性筛选，获得一定数量的苗头化合物；同时探讨构-效关系，于苗头化合物之上指导结构的定向修饰，发现先导化合物，进而完成其在II型糖尿病、动脉粥样硬化模型中药效学及药代和初步毒性评价，以期获得一个高效安全的候选分子，为FABP4抑制剂的研究与应用提供新的思路和重要依据。

中文关键词： 脂肪型脂肪酸结合蛋白4；动脉粥样硬化；饮食诱导肥胖；非酒精性脂肪肝；肾脏缺血再灌注损伤

英文摘要： Type II diabetes mellitus and atherosclerosis are deadly disease combination and severely affect the health of human beings. Recent studies indicated that fatty acid-binding protein 4 (FABP4/aP2) plays key role in the development of insulin resistance and

英文关键词： Fatty acid binding protein 4；atherosclerosis；diet-induced obesity；NAFLD；renal ischemia/reperfusion injury