β-分泌酶抑制剂的设计、合成与构效关系研究

项目名称： β-分泌酶抑制剂的设计、合成与构效关系研究

项目编号： No.81172924

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2012

项目学科： 药物学、药理学

项目作者： 聂爱华

作者单位： 中国人民解放军军事医学科学院

项目金额： 60万元

中文摘要： β-淀粉样多肽（Aβ）聚积成老年斑是阿尔茨海默病（AD）发生、发展的关键环节。β-分泌酶（BACE1）是水解β-淀粉样前体蛋白(β-APP)产生Aβ的关键酶。发现β-分泌酶抑制剂是基于β-淀粉样多肽级联假说开发新型AD防治药物的重要策略。在本项目的前期研究工作中，已经发现了在分子和细胞模型上活性较好的β-分泌酶抑制剂，并总结出了初步的构效关系。在此基础上，本项目将进一步进行新化合物的设计、合成、活性评价和构效关系研究。通过分析β-分泌酶与其它同源性高的天冬氨酸蛋白酶的结构异同点以及对前期发现的β-分泌酶抑制剂与β-分泌酶结合模式的模拟研究，设计新的化合物；利用多步与组合合成的技术对设计的化合物进行合成；应用分子、细胞和动物模型对化合物进行活性评价。以期发现高活性、高选择性、能够穿越血脑屏障（BBB）并能显著降低模型动物脑内Aβ水平的β-分泌酶抑制剂先导化合物。

中文关键词： β-分泌酶；抑制剂；设计；合成；构效关系

英文摘要：

英文关键词： β-secretase；inhibitor；design；synthesis；SAR