新型核蛋白抑制剂的设计，合成及抗流感活性研究

项目名称： 新型核蛋白抑制剂的设计，合成及抗流感活性研究

项目编号： No.21202169

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2013

项目学科： 有机化学

项目作者： 张艳梅

作者单位： 中国科学院广州生物医药与健康研究院

项目金额： 25万元

中文摘要： 流感病毒核蛋白(Nucleoprotein)参与了流感病毒的多个生理过程，是一个潜在的抗流感药物研发的重要靶标，到目前为止还没有研发出具有临床应用价值的小分子抑制剂。在充分研究了已知的核蛋白小分子抑制剂的结构特征后，我们运用骨架迁移和生物电子等排策略，成功地设计合成了新型的1，2，3-三氮唑类甲型流感病毒核蛋白抑制剂。经过生物活性测试表明NP-3b对H3N2和H1N1等流感病毒都有较好的抑制作用，IC50值分别为1.97和0.68 uM。本项目在NP-3b结构优化的基础上，结合化合物与核蛋白作用机制的研究结果，借助计算机模拟设计，找到三个化合物改造的位点，设计合成的NP-53对H3N2和H1N1的IC50值为0.51和0.23 uM。我们将从这些改造位点出发，进行系统的化合物结构改造和优化，以期提高化合物的抗流感活性，确定具有更好的成药性的先导化合物，为开发出全新的抗流感药物奠定坚实的基础

中文关键词： 三氮唑类化合物；核蛋白；甲型流感病毒；设计；合成

英文摘要： The influenza virus nucleoprotein (NP) plays indispensable roles in numerous stages of viral multiplication, therefore the influenza virus nucleoprotein has been considered as a novel emerging target for new anti-influenza A drug discovery of more potent small-molecule inhibitors potentially for clinical application. Utilizing the known nucleoprotein inhibitors as lead molecules, we successfully designed and synthesized a series of 1H-triazole-4-carboxamide derivatives as new anti-influenza A agents. One of the most potent compounds NP-3b inhibited the replication of various H3N2 and H1N1 influenza A virus strains with IC50 values of 1.97 and 0.68 uM. Based on the further computational studies and mechanism investigation, we designed a new series of 1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide compounds derivatized from NP-3b to identify new lead molecules as anti-influenza agents with higher potency and drugability for the further clinical trials.Compound NP-53,as one of the derivatives of NP-3b, was approved to be more potent than Nucleozin with IC50 values of 0.51 and 0.23 uM respectively.

英文关键词： 1H-1;2;3-triazole-4-carboxamide；Nucleoprotein；Influenza Virus；Design；Synthesis