【2019ICML抢先看】来那度胺在惰性非霍奇金淋巴瘤中的应用进展

2019 年 6 月 18 日 肿瘤资讯

2019年6月18日~22日，第15届国际淋巴瘤大会（ICML）在风光旖旎的瑞士·卢加诺（Lugano）隆重举行。目前ICML已成为全球淋巴瘤领域最具影响力的盛会，3500多名来自世界各地的淋巴瘤领域专家参加了这次学术盛会。来那度胺是一种本次ICML大会更新了来那度胺治疗惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）的多项研究成果，其中包括RELEVANCE研究以及AUGMENT研究相关的最新数据分析，再次展现出来那度胺在淋巴瘤治疗中的应用前景。

1项有关RELEVANCE研究的最新数据分析

摘要071:R2方案在初治FL患者中达到分子学缓解

研究方法

纳入440例初治FL患者，外周血及骨髓样本均检测t（14；18），阳性者使用ddPCR方法检测基线期、第24周及第120周患者外周血及骨髓样本MRD水平（肿瘤细胞/总细胞数，敏感度至少为10^-4）。24周MRD阳性相关因素（p <0.10）纳入逆向逐步逻辑回归模型。使用Kaplan-Meier曲线评估存活率。

研究结果

222例患者治疗前检测到t（14；18）易位。与全体患者相比，进行MRD分析的患者更多见于骨髓受累(62% vs 48%), Ann Arbor分期III-IV期(96% vs 90%)和FLIPI2-5分患者(FLIPI 2-5 91% vs 83%)。多因素分析显示R-Chemo治疗和微球蛋白≥ 3 mg/L是24周骨髓MRD阳性的独立危险因素，24周骨髓标本MRD阴性与PFS改善显著相关（3年PFS 85.3% vs 54.4%）。在120周后持续存在治疗反应的患者中，PB标本MRD阳性仅有2/166例，BM标本则为11/99例。需要更长的随访时间来评估这些MRD阳性患者的预后价值。

研究结论

与RELEVANCE研究结果一致，一线采用R2方案治疗的FL患者外周血和骨髓标本中均可检测到很高的分子学缓解。诱导结束后达到完全分子学缓解提示更好的PFS。

4项有关AUGMENT研究数据的最新分析结果

AUGMENT研究为一项全球、多中心、随机III期临床试验，以R/R iNHL患者为研究对象，纳入疾病为1-3a级复发难治滤泡性淋巴瘤（R/R FL）或边缘区淋巴瘤（R/R MZL），按照1:1随机分成两组：R2组（来那度胺联合利妥昔单抗）和R-PBO组（安慰剂代替来那度胺）。主要终点为无进展生存期（PFS）。PFS和治疗反应评价采用2007 IWG标准。该研究共纳入358例患者，R2组178例，R-PBO组180例，1-3a级FL患者82%，MZL为18%。患者中位年龄63岁，34%患者FLIPI评分≥ 3，既往治疗中位数为1。该研究截止时间为2018年6月22日。结果显示，R2组中位PFS为39.4个月，R- PBO组为14.1个月。

摘要178:R2方案治疗的R/R iNHL患者对后续治疗更敏感

研究方法

使用AUGMENT研究数据进行分析。二次治疗时间（TTNLT/TTNCT）定义为从随机分组开始至再次进行抗淋巴瘤治疗/化疗时间，PFS2定义为从随机分组开始到首次疾病进展、再次抗淋巴瘤治疗后任何原因所致死亡或第三阶段抗肿瘤治疗开启时间。

研究结果

R2组中位TTNLT、TTNCT和PFS2均未达到，均显著长于R-PBO组，风险比（HR）分别为0.54、0.5和0.52。R2组和R-PBO组进入再次治疗的患者人数及所占比例如下： 49/178(28%)和80/180(44%)；R2组对再次治疗的总体反应率（ORR）和完全反应率（CR）均高于R-PBO组（57% vs 36%; 31% vs 16%）。

研究结论

R2方案显著延迟患者再次治疗的时间，且可提高患者对后续治疗的敏感性，这可能是疾病控制时间延长使得对除利妥昔单抗和来那度胺以外的治疗敏感性重现。

摘要177：R2方案治疗复发／难治性MZL（R/R MZL）的疗效

研究方法

使用AUGMENT研究数据进行事后分析，通过Cox回归模型进行风险因素单变量分析、治疗组多变量分析以及显著风险因素进行分析（P <0.05）。

研究结果

AUGMENT研究纳入63例MZL患者。R2组纳入14例MALT淋巴瘤，9例脾MZL，8例结MZL;R-PBO组相应的患者数分布为16例、6例和10例。R2组患者Ann Arbor IV期、LDH异常升高、B症状、末次治疗效果差等基线水平占比高于R-PBO组（65% vs 41%；29% vs 19%；13% vs 3% 和13% vs 3%），最常见3/4级不良反应在R2与R-PBO组发生率分别为：粒细胞减少、肺炎和白细胞减少。R2和R-PBO组ORR分别为65% 和 44%，CR分别为29% 和13%。多因素分析显示，MZL预后不良因素包括Ann Arbor分期IV期、LDH异常升高和化疗不耐受。在中位PFS方面，R2组为20.2个月，R-PBO组为25.2个月。PFS相关多因素分析显示调整后HR为0.51，倾向于R2组，和总体PFS HR相仿。

研究结论

由于R2组和R-PBO组基线期预后因素水平不均衡以及R2组纳入了更多侵袭性病程的患者，两组PFS无显著差异。

摘要181:R2方案不影响患者健康相关生活质量(HRQoL)

研究方法

在AUGMENT研究中，使用EORTC QLQ-C30和EQ-5D-3L调查问卷收集数据。主要预后评价为QLQ-C30全球健康状态/生活质量（GHS/QoL）领域评分。使用ANCOVA检验分析组内及组间QLQ-C30平均变化水平。使用混合模型重复测量法分析患者影响HRQoL临床不良反应的比例跟随时间推移的变化情况，COX回归模型分析不良反应出现时间。

研究结果

共纳入338例可评估HRQoL患者。治疗组前后及组间GHS/QoL评分无显著差异，EQ-5D量表记录治疗期间不良反应数据，R-PBO组有临床意义的腹泻程度更重，R2组疲劳、食欲减退、便秘等更多见，治疗结束后上述不良反应回归至基线水平。两组出现不良反应的中位时间无显著差异，HRQoL随时间的改变与疾病组织类型、治疗反应，3-4级不良反应比例无关。

研究结论

患者HRQoL水平在R2方案治疗期间和不同治疗组间均无显著差异。不良反应对HRQoL水平无显著影响，治疗结束或终止时不良水平有所增加。疾病进展及进展后治疗对HRQoL的潜在影响则需要完善相关数据进行分析。

摘要069: R2方案可克服预后不良因素POD24

研究方法

使用AUGMENT研究数据进行分析。POD24定义为初始抗淋巴瘤治疗2年后疾病进展或复发，治疗手段包括免疫治疗和化疗。

研究结果

共纳入295例患者，R2组147例，R-PBO组148例。POD24患者在R2组中为56例（38%），在R-PBO组中为57例(39%)。在全部FL患者以及基于POD24分层结果均显示R2组中位PFS均优于R-PBO组，合并POD24患者HR为0.41，无POD24患者为0.43。与之类似，无论是否合并POD24，R2组的ORR和CR更优，R2治疗可使合并POD24患者复发进展风险下降59%并改善ORR和CR。诊断后2年内进展的FL患者中观察到类似的结果（数据未提供）。

研究结论

POD24既往研究曾显示为预后不良因素。对于1-3a级R/R FL患者，无论是否存在POD24，R2方案均可改善患者预后情况。

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