【JAMA Oncology】迄今为止最大规模免疫“假性进展”研究，你想知道的都在这里！

2019 年 1 月 8 日 肿瘤资讯

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗是被寄予众望的一种抗肿瘤治疗模式，是完全不同于化疗和靶向治疗的一种全新的抗肿瘤治疗方式。因而，免疫治疗在使用过程中也有其独特的现象，如超进展（HPD）。HPD在免疫证治疗的发生率在不同的瘤种存在一定的差异，但数据均来源于回顾性研究，但是由于超进展对患者生存影响巨大，因此对免疫治疗超进展现象的研究显得尤为重要。近期，来自法国Caroline Caramella教授团队发表了一篇迄今为止为大规模假性进展的研究，并荣登JAMA Oncology杂志。

研究背景

在免疫肿瘤时代，在未接受任何治疗或之前接受治疗的晚期NSCLC患者中，程序性细胞死亡受体1（PD-1）或程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂作为单药或联合用药，其疗效与标准化疗相比，均使患者明显获益。然而有研究显示，在某些情况下，单药PD-1/ PD-L1抑制剂的进展率与常规治疗相当甚至高于常规治疗，在经治NSCLC患者中，显示从33%到44%不等。

近期有研究表明，使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗后，9%的晚期癌症患者和29%的头颈部癌症患者出现了肿瘤细胞的加速生长，这被定义为超进展疾病（HPD）。肿瘤生长率（TGR）评估了2次CT扫描之间肿瘤体积的增加，综合考虑了实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）定义的靶病灶和2次CT扫描的的时间间隔，可用于肿瘤动力学和治疗过程动力学的定量评估。具体地，该方法可用来鉴别HPD的患者。

研究者为探究NSCLC患者进行IO治疗过程中，是否会出现HPD这种未预见的进展方式，比较了经治晚期NSCLC患者IO治疗前和治疗中的TGR。为探索HPD是否是PD-1/PD-L1抑制剂的独特模式，研究者又评估了接受单药化疗的TGR和HPD。

研究方法

研究收集了来自8个法国医疗机构的2012年11月10日至2017年4月5日期间接受IO治疗（包括nivolumab、pembrolizumab、 atezolizumab和 durvalumab）的晚期NSCLC患者，对照组数据来自4个法国医疗机构的2011年8月4日至2016年6月13日期间铂类治疗失败后接受单药化疗（包括紫衫烷类、培美曲塞、长春瑞滨、吉西他滨）的晚期NSCLC患者。

入组条件为III期或IV期NSCLC的成人患者（>18岁），可CT扫描以进行放射学评估。单药化疗组中排除之前接受过IO治疗的患者。使用免疫组织化学方法分析活检样本的PD-L1表达，阳性定义为PD-L1表达大于等于1%。

治疗前至少进行两次CT扫描，治疗期间进行1次CT扫描，在初始治疗前的6周内进行基线CT扫描，CT扫描最少间隔2周，依据RECIST 1.1定义靶病灶，疾病进展的情况下，如果患者临床症状稳定，可继续使用PD-1/PD-L1抑制剂，至少4周后进行后续评估（依据免疫答应标准推荐），根据Ferter等的建议计算TGR，根据RECIST 1.1计算最大病灶的最大直径总和。

TGR结果为每个月肿瘤体积增加的百分比，排除新病灶和不可测量病灶。使用PD-1/PD-L1抑制剂或化疗后测量TGR。ΔTGR（治疗中TGR减去治疗前TGR）用来评估治疗与肿瘤生长的关系。ΔTGR超过0%表示治疗可能加速肿瘤生长，RECIST 1.1定义的超进展疾病为治疗期间第一次CT扫描，ΔTGR超过50%。图1显示肿瘤体积变化和HPD定义的肿瘤体积变化。

图1.预设免疫治疗组存在HPD的肿瘤体积变化

研究结果

研究共入组406例患者，63.8%为男性，46.3%年龄大于65岁。在249例患者中，76例（30.5%）患者不能进行TGR分析，其中13.3%（33/249）在PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间首次肿瘤评估前疾病进展（PD）和/或死亡。

中位随访时间为12.1个月，客观缓解率（ORR）为18.9%（77/406）。41.9%（170/406）的患者免疫治疗后疾病进展,中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期(OS)分别为2.1个月（95% CI，1.8-3.1）和13.4个月（95% CI，10.2-17.0个月）

图2.两组患者TGR分析散点图。

免疫治疗之前，18.5%（75/406）患者的TGR为0或更低，但由于在非靶向病灶出现新病变或进展，这些患者均被归类为疾病进展。在免疫治疗期间，TGR在266例（65.5%）患者中表现稳定或降低（ΔTGR ≤0），在140例（34.5%）患者中增加（ΔTGR >0），其中，62例（15.3%）患者最初被分类为HPD（图2A、图3）

图3.PD-1抑制剂治疗期间HPD病例分析

整体上，19例（4.7%）患者疾病进展，随后完全缓解（CR）和或部分缓解（PR）或疾病稳定超过6个月，因此这些患者被分类为假性进展，其中有6例患者最初分类为HPD，排除这6例患者，HPD率为13.8%（56例）。与非HPD患者相比，使用PD-1/PD-L1抑制剂之后，HPD与2个以上转移部位显著相关。

与其他疾病进展患者（n=138）相比，在PD-1/PD-L1抑制剂治疗的前6周HPD患者（n=23）的中位OS显著降低，分别为3.4个月和6.2个月（HR，2.18[95% CI, 1.29-3.69];P=0.003）（图4A）。

图4.两队列中，HPD和PD患者OS分析（6周界标分析）

化疗组共有59例患者进行TGR分析，中位随访时间26.3个月时，ORR为10.2%（6/59），30.5%（18/59）患者疾病进展,中位PFS和OS分别为3.9个月（95% CI, 3.1-4.8个月）和8.6个月（95% CI, 6.2-13.4个月），该治疗组没有假性进展患者。12例患者ΔTGR>0，其中3例患者分类为HPD（图2B）。6周分析时，HPD患者（n=3）的中位OS为4.5个月，其他疾病进展患者（n=18）的中位OS为3.9个月（P=0.6）（图4B）。

讨论和结论

该研究是迄今为止探索HPD最大规模的临床研究，首次在NSCLC患者中进行，并且以化疗组作为对照组，因此，能够评估在PD-1/PD-L1抑制剂与HPD的相关性。8周的界标分析显示并没有存在显著差异可能是因为8周时仅有少数量的患者存活而不能进行界标分析，这进一步表明，HPD是一种快速进展现象，而导致患者治疗前期（前2个月）死亡。

此外，有研究显示，高乳酸脱氢酶水平和中性粒细胞与淋巴细胞比值超过3时，可能对pd-1/pd-l1抑制剂治疗NSCLC患者的生存结果产生负面影响。

HPD在PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者中HPD率为13.8%（56/406），而在化疗单药中仅有5.1%（3/59）。研究显示，与化疗相比，HPD在使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的经治NSCLC患者中更常见；而且在PD-1/PD-L1抑制剂治疗患者中，HPD也与转移肿瘤负荷高和预后差相关。还需要进一步的研究来阐明HPD涉及的分子机制。

参考文献

Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy. JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11):1543-1552. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.3676

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