【亿路同行】经典必读！从治疗选择到预后评估，中外大咖鼎力详解慢淋治疗全攻略

整理：肿瘤资讯
审校：杨申淼 北京大学人民医院

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种淋巴细胞克隆性增殖的血液恶性疾病，其治疗正从化疗时代迈入靶向治疗时代。伊布替尼作为首创的BTK抑制剂，因其高效、安全等特点，问世后迅速开启了全球CLL治疗的靶向新时代。伊布替尼（Ibrutinib）于去年11月在中国上市，作为重要临床急需药物，相继快速获批用于难治复发的CLL/SLL和初治的CLL/SLL，继而于今年10月份纳入全国医保。

面对更好的新药可及性和更多的治疗选择，临床医生应当如何制定治疗策略、进行预后评估、开展患者管理呢？【肿瘤资讯】力邀素有“慢淋皇后”之称的美国加利福尼亚大学的Susan O’Brien教授、北京大学人民医院的刘开彦教授、杨申淼教授及复旦大学附属中山医院的刘澎教授对这些问题进行了详细解读。

专家介绍

主持专家：

               

刘开彦

教授、主任医师、博士生导师

北京大学血液病研究所副所长
北京大学人民医院血液科副主任
北京大学人民医院临床药物试验机构副主任
北京市脐带血造血干细胞库主任

讨论专家：

               

Susan M. O'Brien

教授

PCYC-1102/03研究的主要研究者
加州大学欧文分校，血液学/肿瘤学系，Chao Family 综合癌症中心医学教授
加州大学欧文分校，血液学/肿瘤学系，Chao Family 综合癌症中心，Sue&Ralph Stem临床试验和研究中心主任，临床科学副主任
NCCN ALL及CML指南专家组主席

ASCO下属白血病和淋巴瘤委员会主席

ASCO科学项目委员会淋巴瘤研究基金科学咨询委员会委员

美国血液学协会委员

               

刘澎

主任医师，教授，博士生导师

复旦大学附属中山医院任血液科主任
复旦大学附属中山医院厦门医院血液科主任
上海市卫生系统优秀学科带头人
上海市肿瘤防治联盟淋巴瘤专委会主任委员
上海市抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
中国医师协会血液科医师分会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员
               

               

杨申淼

副主任医师 医学博士

北京大学人民医院，北京大学血液病研究所副主任医师
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO）
中国抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员
北京中西医结合血液学会委员
中国老年肿瘤学会淋巴血液学青年委员

Part 1 慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗进入无化疗时代         

刘开彦教授： 非常感谢各位教授参加本次交流会。首先请各位教授谈一谈对CLL无化疗时代的看法？

O'Brien教授：目前存在多个治疗CLL的分子靶点，其相应的靶点抑制剂也具有重要价值。长期的临床研究证实，这些靶点抑制剂中随访时间最长的就是Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）。相较于传统化疗而言，伊布替尼主要的优势在于该药物在复发CLL患者中极好的疗效。

对于复发的CLL患者，我个人倾向于应用伊布替尼而非化疗，目前伊布替尼的疗效优于任何的免疫化疗。在患者情况合适时，伊布替尼可作为CLL患者的一线治疗。

伊布替尼治疗复发/难治CLL患者具有良好的临床数据支持。长达5年的随访结果显示，对传统药物高度耐药的CLL患者用伊布替尼治疗中位无进展生存（mPFS）超过4年，这一结果在传统化疗时代无法想象。在这种情况下，伊布替尼比任何化疗都更有优势。

刘澎教授：与传统化疗相比，伊布替尼显示出更佳的无进展生存（PFS）、总生存（OS）及总体反应率（ORR）。国内医保即将覆盖伊布替尼，未来会有更多患者受益。另外，无需住院，患者在家即可服用伊布替尼，只需定期在门诊复诊及随访。

杨申淼教授：新药为CLL治疗带来了新希望。临床工作中接诊的很多CLL患者伴有高危因素，如细胞遗传学异常，并不能被传统的免疫化疗方案很好地克服。当前伊布替尼却为这些高危患者带来新的未来。CLL患者诊断时多数年纪较大，很多患有基础疾病，免疫化疗（尤其以氟达拉滨为基础）治疗风险大。

而现在，对于高危的或者身体虚弱、不能耐受化疗的患者，我们有了新的选择。他们可以使用无化疗方案作为一线治疗，这可能是这个无化疗时代最大的进步。

刘开彦教授：正如各位教授所述，我相信无化疗药物治疗慢淋显著地延长了患者的生存，慢淋的治疗正在逐步由化疗时代向无化疗时代转变。

Part 2 高危因素对CLL患者的影响：使用传统化疗往往效果不佳，靶向药物疗效更显著         

刘开彦教授：CLL的高危预后不良因素包括17p-、TP53突变和IGHV未突变，请谈谈高危遗传学因素对CLL患者的影响。

刘澎教授：17p-是重要的高危预后因素之一。在不能应用伊布替尼的情况下，CLL首选治疗策略是FCR方案，尤其是对于年轻且体能状态尚可的患者。对于初治且伴有高危因素的患者中，应用FCR方案后的mPFS约1年。根据Susan教授的研究数据显示，伊布替尼治疗这类CLL患者的中位无进展生存期（PFS）可达26个月，显著优于其他化疗方案。因此，我认为对于存在17p-或其他高危因素的患者，应首先考虑应用包括伊布替尼在内的BTK抑制剂治疗。

O'Brien教授：11q-是另一个高危遗传学因素，虽没有17p-的预后危险度高，但是大约90%的11q-是IGHV未突变型。已知免疫化疗治疗IGHV未突变型患者所获得的PFS非常短。然而，伊布替尼2期临床试验的5年随访结果显示，伴有11q-的患者与不伴有11q-的患者，IGHV突变型与未突变型的患者治疗效果几乎无差异。伊布替尼为代表的新药时代已能克服11q-和IGHV未突变型这样的不良预后因素。

刘开彦教授：对伴有高危预后因素的患者，是否可以依据遗传学异常进行个体化治疗？能否成为选择不同药物的依据？

杨申淼教授：目前为止，CLL的预后不良因素包括11q-、17p-及TP53突变等，还包括SF3B1，BIRC3和NOTCH1等其他分子遗传学异常。目前一些新药能够使很高危患者获得疗效。但是，并不是最终所有问题都已经解决了。对于FCR治疗后复发的患者，可选择伊布替尼治疗；如果伊布替尼治疗效果不佳，还可以选择BCL-2抑制剂，其mPFS可达约16个月左右。目前已有越来越多的“武器”来治疗高危CLL，而且治疗效果显著优于传统化疗，但仍然存在诸多挑战。

刘开彦教授：请Susan教授谈谈在中国是否应该为每一个CLL患者检测高危遗传学异常？对于一些尚未开展相关检测项目的医院，难以获知CLL的遗传学危险分层时，您认为应该如何选择治疗策略呢？

O'Brien教授：据我所知很多中心无条件应用测序对IGHV状态进行鉴定。我还是强烈建议大家进行FISH检测。我们知道，伴有17p-／TP53突变的患者对传统化疗的疗效很差，这部分患者接受伊布替尼治疗能够显著获益。在不能开展测序检测IGHV突变状态以及FISH检测的情况下，治疗策略的选择非常困难。我推荐老年患者应用伊布替尼，因为伊布替尼比化疗药物更容易耐受。另一方面，当然也会有挑战的声音。对于伴有多种并发症、预计总体生存时间短的老年患者而言，与年轻患者相比，尽可能延长其无进展生存不是那么重要。因此，如果没有预后判断的指标，选择伊布替尼最获益的人群会比较困难。我们还是建议根据高危遗传学因素来选择治疗方案，如TP53突变的患者不会获益于任何免疫化疗，因此应该接受伊布替尼治疗。我也推荐IGHV未突变型的患者应用伊布替尼治疗。只有IGHV突变的患者可以应用一线免疫化疗方案。来自德国、意大利和美国的三个研究报告，根据长达12-15年的随访数据均显示，伴IGHV突变患者无进展生存非常长，更重要的是在生存曲线上出现平台，提示可能获得了治愈。在初诊且需要治疗的患者中，IGHV未突变的患者占大多数，而IGHV突变患者仅占一小部分。因此，对于预后因素不能检测到的患者，很难在化疗与伊布替尼之间进行选择。对于初治前伴有严重血细胞减少的患者，在应用化疗后未得到疗效前血细胞水平下降更显著，如果实在得不到预后因素的检测结果，我个人认为此时可选择伊布替尼，因为该药相比化疗而言对血细胞减少的影响较小。

刘开彦教授：对于这一问题，请问杨教授和刘教授有什么看法呢？

刘澎教授：在无法获知高危遗传学因素的情况下，我个人而言：对于年龄大于65岁的老年患者选择小分子抑制剂如伊布替尼；对于小于60（65）岁的年轻患者，首选FCR方案。

杨申淼教授：根据指南和共识，在选择治疗方案之前应该对高危遗传学因素进行检测，在难以获得这些信息的情况下，我完全同意二位教授的建议。

刘开彦教授：对于无条件进行FISH检测的单位，可将患者样本送至有条件检测的单位，根据结果来为患者选择治疗方案，能够使患者受益。

Part 3 微小残留病灶（MRD）阴性意义：对于接受靶向新药治疗的CLL患者，MRD阴性是否具有同样的预后评估价值仍需数据支持

刘开彦教授： 目前有观点认为，在临床研究中，除了无进展生存（PFS）及总体生存（OS），微小残留病灶（MRD）阴性也应作为年轻CLL患者的主要终点，请问各位教授如何看待该问题？

O'Brien教授： 随着医学的不断进展，微小残留病灶（MRD）阴性将是我们追求的目标之一。但就目前而言，临床医生是否一定要使所有的CLL患者达到MRD阴性呢？我不以为然。 

通过当前新药如Bcl-2抑制剂Venetoclax及其联合方案可使部分CLL患者达MRD阴性。更多人相信，在任何白血病类型，MRD阴性者可获得比MRD阳性者更长更持久的缓解。但如何使CLL患者达到MRD阴性仍较为棘手。因此，将MRD阴性作为研究的终点指标对目前而言是难以实现的。

当然，我认为随着CLL治疗的不断进展，MRD阴性将会作为治疗目标。例如，相关研究的早期数据显示，伊布替尼联合Venetoclax可使CLL患者达到极高的MRD阴性率，而达到MRD阴性的优势在于：有可能使CLL患者停止治疗，无需经历成年累月的不同治疗。 总之，MRD阴性是CLL未来的治疗目标，但目前仍为时尚早。

杨申淼教授：我认为，在化疗时代下，MRD阴性是预测CLL化疗患者生存期的良好指标。例如，通过FCR等化疗方案治疗后达完全缓解（CR）及MRD阴性的患者，通常其PFS更佳。但是，目前CLL治疗已进入靶向新药时代，绝大多数CLL患者经过伊布替尼治疗后，在只获得部分缓解（PR）的情况下，其症状非常轻微且能保持很高的生活质量。因此，在这种单药治疗的情况下，我认为MRD阴性对于CLL患者并无显著意义。除非如O' Brien教授所说，CLL治疗在未来将出现更强效的治疗或者联合方案。

O'Brien教授：长远来看，CLL患者治疗的最理想状况是达到治愈，MRD阴性是实现CLL治愈的必经阶段。然而，需要指出的是，达到MRD阴性的CLL患者同样可能出现疾病复发，因此MRD阴性并不等同于治愈。当然，正如杨教授所说，对于接受化疗的CLL患者而言，MRD阴性是预测PFS或OS的良好指标；而对于接受靶向新药治疗的CLL患者而言，MRD阴性是否具有同样的预后评估价值目前相关数据仍有限。

刘开彦教授：我同意两位教授的观点。CLL与其他类型的白血病一样，MRD阴性并不等同于CLL治愈，我认为CLL的治疗需要权衡好疗效与副作用之间的关系。由于CLL是一类慢性疾病，MRD阴性的价值应通过长期随访研究来获得更多的信息。

Part 4 伊布替尼的患者管理：临床试验已证明伊布替尼安全性较高，不良反应可控，患者获益更显著

刘开彦教授、刘澎教授：如何管理伊布替尼治疗后可能出现的毒副反应？

O'Brien教授：总体上，伊布替尼耐受性好。在临床试验中约50％的患者使用抗血小板药物，20%~25%的患者同时使用抗凝药物，发生大出血的概率仍很低。当患者年龄大或有高凝风险时，需同时服用阿司匹林等抗血小板药物，可以继续使用伊布替尼，因为药物的益处明显大于风险：轻微出血（皮肤淤点）较常见，大出血罕见。此外，在伊布替尼使用过程中，房颤的发生率约10％，出现房颤的风险因素与患者高龄、男性、是否患有心脏病（心脏瓣膜病、心脏事件）、糖尿病等相关。所有增加心脏病风险的因素都会增加患者发生房颤的概率。然而，俄亥俄州的迄今最大的临床研究包含了70例房颤患者，绝大多数患者继续使用伊布替尼仍是安全的。

总结来说，伊布替尼的毒副反应并不严重，而且少见。即使房颤患者中也可继续使用。

刘开彦教授：在伊布替尼使用过程中，有些患者出现淋巴细胞快速上升，很多医生会因此停用伊布替尼，杨教授您刚在演讲中提到说您会继续使用，可以详细谈下您的经验吗？

杨申淼教授：目前已进入新药时代，Bruce D. Cheson教授发表了新药治疗下CLL以及套细胞淋巴瘤（MCL）患者疗效评价的修订标准，增加了一个新的疗效标准叫做PRL（伴有淋巴细胞增多的部分反应）。经伊布替尼或者某些药物如Idelalisib治疗后，患者可能会出现淋巴结和脾脏快速缩小的现象，同时伴有外周血中淋巴细胞增加，这并非是肿瘤进展造成的白细胞增高，耐心等待后，大多数患者的淋巴细胞数量会转而减少。根据O' Brien的数据，约4％的患者会出现长期的淋巴细胞增多症。有趣的是，对于获得PRL疗效的患者，其预后优于其他患者。我遇到过淋巴细胞计数最高的患者淋巴细胞计数达到了800×10⁹/L，在观察和等待（无任何干预措施）之后，淋巴细胞计数逐渐缓慢下降。基于这些经验， 即使患者经伊布替尼治疗后可能会出现淋巴细胞数量暂时增高，但仍是相对安全的。请问Susan教授是否遇到过这种淋巴细胞数量过高的情况呢？

O'Brien教授：我在伊布替尼最初的临床研究中曾遇到过一例最高淋巴细胞计数为700 ×10⁹/L的患者，病人自我感觉良好，没有发生任何意外。

刘开彦教授：这是否可以说，伊布替尼治疗后患者淋巴细胞数量的增加可能与良好的反应有关？

杨申淼教授：CLL患者淋巴细胞增多时如果其症状轻微，并且当时淋巴结和脾脏反应非常好，我们就可以判断淋巴细胞增多症并不是疾病进展引起的，是获得的治疗反应。

刘开彦教授：总结来说，伊布替尼治疗后，淋巴瘤细胞增多的反应仍需要结合患者体征与症状综合评估其治疗效果。 

杨申淼教授：目前我还存在一些治疗困惑，比如严重血小板少的患者用药是否安全？针对多种合并症的CLL患者，同时使用大量药物时，与伊布替尼合并用药是否安全？

O'Brien教授：在最早II期临床研究中方案里确实排除了血小板低于50x10⁹/L的患者。但是后来方案修改了，在研究中至少一半患者并不需要符合特殊的血液学排除标准。参加研究的患者有一些就是血（小板）输注依赖的情况，他们对伊布替尼的治疗反应仍然很好。我常被问道一个问题，血小板计数低于30x10⁹/L时，是否需要减少伊布替尼剂量？似乎听上去是这么回事，因为如果我们应用化疗治疗，此时我们可能会从较低的剂量开始。但是，这个时候我的回答是不，不要从较低的剂量开始，只有伊布替尼足剂量应用才能让血小板水平升高更快。

针对第二个问题，确实有很多药物可以提高伊布替尼的血药浓度。在进行II期临床试验时，研究人员将患者分为两组：一组接受420mg剂量治疗，一组接受840mg剂量治疗。当时的剂量设计是基于I期研究中1000mg剂量并未达到最大剂量毒性。而420mg剂量的选择基于在此剂量下，BTK激酶的共价结合达到100%。设置更高剂量组的目的是为了考察是否BTK以外的信号通路在治疗中也参与了作用。结果显示，两组疗效无差异，因此最终的治疗剂量就是420mg。更重要的是安全性也无差别。因此合并用药的安全性问题我并不十分担心。因为我知道血药浓度升高到1倍的情况下，患者的药物毒副反应并未增加。

刘开彦教授：伊布替尼耐药之后，应何时停药？应如何选择其他药物呢？

O'Brien教授：我不认为伊布替尼耐药后增加另一个药物可以有效解决治疗失败的问题。原因是绝大多数伊布替尼临床耐药是由于产生了（耐药）突变，加入其它药物也不能改变突变。但是伊布替尼疾病进展以后，不能突然停药，以免引起肿瘤的快速进展。我认为可能在突变发生的情况下仍有非共价结合的模式存在，仍有可能带来一些疗效。在美国可选择Bcl-2抑制剂Venetoclax，使用时要求有4周逐渐增量的过程，我会在Venetoclax升至治疗剂量时停用伊布替尼。

刘开彦教授：请谈谈哪类患者人群能从伊布替尼获得最大获益？     

刘澎教授：我推荐，对于有高危不良预后因素尤其是伴17p-的患者，首选伊布替尼。对于65岁以下且没有高危不良预后因素的年轻患者，我会选择FCR方案；对于65岁以上的患者，不管是否存在高危不良预后因素，同样会选择伊布替尼治疗。

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