【中外对话】维达莎在MDS及AML去甲基化治疗占重要地位

2019 年 8 月 9 日 肿瘤资讯

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

骨髓增生异常综合征（MDS）及急性髓细胞白血病（AML）均为异质性极高的血液系统疾病，表观遗传学异常是其重要的发病机制之一，故去甲基化药物在MDS及AML的分层治疗中具有关键地位。阿扎胞苷（维达莎®）作为首个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的去甲基化药物，从作用机制到疗效及安全性，优势显著。为了推进MDS及AML去甲基化治疗的规范化，2019年8月2日，“维达莎中外诊疗分享会”在天津市隆重举办，国内外专家新版MDS诊治指南以及去甲基化治疗作了详细阐述与探讨。【肿瘤资讯】特邀采访了中国医学科学院血液病医院的肖志坚教授和韩国三星医疗中心的MDS专家Jun Ho Jang教授，具体内容如下。

肖志坚

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）副院所长，骨髓增生异常综合征诊疗中心主任
中华医学会血液学分会秘书长
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会副主任委员
中国病生学会实验血液学专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤分会委员
《中华血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病·淋巴瘤》杂志副主编，《Blood Review》、《Gene，Chromosomes and Canner》等杂志编委

Jun Ho Jang

教授

韩国三星医学中心肿瘤和血液科教授
韩国成均馆大学医学院教授
韩国血液学学会会员
韩国造血干细胞移植学会会员
美国血液学学会会员
欧洲血液学学会会员

较高危MDS治疗策略：去甲基化治疗具有重要价值

肖志坚教授：对于较高危的MDS患者而言，其总体治疗目标为延长患者的生存时间。治疗上，若患者条件允许，最佳的治疗方式为异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。反之，若患者不具备Allo-HSCT的条件，则一般有以下治疗选择：若患者体能状态较好，可推荐接受急性髓细胞白血病样（AML-like）的化疗方案；其次，患者可接受表观遗传学方面的治疗（如去甲基化治疗等）；此外，在中国通常还会将上述两种治疗进行联合使用。

去甲基化药物——阿扎胞苷的特点及优势

Jun Ho Jang教授：首先，阿扎胞苷与地西他滨在作用机制上两者存在一定的差异，阿扎胞苷可同时作用于DNA及RNA，并抑制DNA和RNA的合成，而地西他滨仅作用于DNA。骨髓增生异常综合征（MDS）的治疗应根据随机对照研究的数据来进行，目前的临床试验数据显示，阿扎胞苷在疗效数据上略优于地西他滨。因此，我们将阿扎胞苷作为MDS去甲基化治疗的首选。

肖志坚教授：在MDS的去表观遗传学治疗上，目前获批上市的药物仅有阿扎胞苷和地西他滨两种，除了作用机制上存在差别（阿扎胞苷可同时作用于DNA和RNA）之外，其他方面的差异点主要表现为以下：①地西他滨一般在4个疗程时起效，而阿扎胞苷通常需要6个疗程。②与地西他滨相比，阿扎胞苷对骨髓抑制的毒性相对更轻微、更缓慢。③在生存获益方面，目前缺少头对头的临床研究。④相较于地西他滨而言，阿扎胞苷具有免疫调控的优势，国际上相关研究显示约有30%的MDS患者同时合并免疫系统疾病，对于此类患者而言，应首选阿扎胞苷治疗。

在安全性方面，阿扎胞苷和地西他滨这两种药物的主要不良反应（AEs）均为骨髓抑制，而骨髓抑制可能带来感染、出血及贫血等不良反应。根据目前的临床研究数据来看，阿扎胞苷的骨髓抑制率相对更低，程度也更轻微。

阿扎胞苷在MDS移植治疗中的价值不断被挖掘

肖志坚教授：国外的数据显示，约有25%的MDS患者最终可接受异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT），但国内研究显示，大约仅有8%的MDS患者最终接受了Allo-HSCT。因此，国内绝大部分MDS患者是不能进行Allo-HSCT治疗的。

对于已接受Allo-HSCT的MDS患者，5年总体生存率也并不十分理想，约50%~60%，主要问题在于复发。表观遗传学药物（阿扎胞苷及地西他滨）在MDS移植治疗中的应用主要有以下：①应用于Allo-HSCT前的桥接治疗，一般推荐对于骨髓中原始细胞>10%的MDS患者在Allo-HSCT前应用阿扎胞苷进行桥接治疗，但这尚未达成国际共识。②对于接受Allo-HSCT的MDS患者中，阿扎胞苷治疗有利于降低移植物抗宿主病（GVHD）的发生率。③在Allo-HSCT后应用阿扎胞苷治疗，或许可降低移植后复发的几率，当然这在国内外尚处于研究阶段。

阿扎胞苷在韩国老年AML患者中的应用

Jun Ho Jang教授：基于回顾性临床研究的结果，对于适合高强度化疗的AML患者而言，化疗的疗效要优于去甲基化治疗。而对于体能状态差、不适合高强度化疗的AML或继发性AML患者而言，化疗与去甲基化治疗的疗效并无显著差异，故综合考虑治疗毒性，我们推荐将去甲基化药物作为此类老年AML患者的一线治疗。

阿扎胞苷联合新药成为老年unfit AML患者的标准治疗方案

Jun Ho Jang教授：这同样要基于临床试验的结果。从目前上百项的临床研究来看，阿扎胞苷联合新药是不适合强烈化疗的老年AML患者的标准治疗方案之一，超过80%的研究中作为标准对照组，而仅有约30%的临床研究选取地西他滨作为去甲基化药物与新药联合来治疗老年AML患者。因此，阿扎胞苷联合新药是老年unfit AML患者的标准治疗方案。

国内在MDS的诊疗及科研方面存在的问题及未来方向

肖志坚教授：首先，我认为MDS治疗方面在极大程度上依赖于精准诊断。目前，MDS的治疗策略是根据预后分层开展，故精准诊断及预后分层尤为关键。在MDS诊断方面，我国有些医院在MDS的检查手段上仍不完善，如细胞遗传学、分子生物学等检测结果无法获得，这无疑影响了MDS的精准诊断及预后分层。此外，我国在MDS分层治疗上的贯彻力度仍不足够，很多医院仍未能按照MDS指南推荐的治疗路径实施。最后，MDS治疗用药的规范性方面也有待改进，如去甲基化药物在治疗MDS时需要达到一定的疗程（阿扎胞苷需达到6个疗程）才可评估疗效，国内医院存在任意更改去甲基化用药时间的现象，从而影响了患者的疗效。

在MDS科研方面，中国MDS患者数量庞大，我们应当通过国内各单位的协作，积极开展相关的临床试验，争取制定出中国的MDS治疗方案，期待中国能够通过前瞻性、多中心RCT研究来促进MDS的精准治疗。