【专家访谈】Professor Jean Zhao——免疫治疗、靶向治疗亟待更多探索，肿瘤微环境是未来探索方向

2019 年 5 月 17 日 肿瘤资讯

2019年5月6日，上海复旦大学附属肿瘤医院核医学科副主任宋少丽教授特别邀请美国哈佛大学医学院生化与分子药理学终身教授Thomas M.Robert和Jean Zhao到上海复旦大学附属肿瘤医院进行学术访问，就肿瘤与肿瘤免疫环境信号通路进行学术交流。【肿瘤资讯】有幸于学术交流期间特邀Jean Zhao教授就美国免疫治疗标志物研究、肿瘤微环境研究以及PI3K激酶抑制剂研究进展进行分享。

Jean Zhao

Professor

哈佛大学医学院生物化学与分子药理学终身教授
哈佛大学医学院/Dana-Farber乳腺癌中心领导人
Dana-Farber肿瘤医院研究执行委员会核心成员
哈佛癌症中心临床科学执行委员会核心成员
美国国家脑肿瘤学会咨询委员会科学顾问
长期从事肿瘤新靶点和新药研发、生物标志物、肿瘤模型、转化医学及临床应用研究和开发
发表国际顶尖学术杂志论文100余篇，包括多篇《细胞》（Cell）、《自然》（Nature）、《科学》（Science）等期刊。获得V杰出学者奖、美国国防部创新科研奖和美国国家癌症中心（NCI）杰出科学家奖等

美国免疫治疗概况及免疫治疗标志物的探索

Prof. Jean Zhao：免疫治疗越来越受到关注，如PD-1或PD-L1单抗，或CTLA-4单抗，无论是单药还是联合治疗，在肿瘤治疗，尤其是在黑色素瘤治疗上取得非常好的疗效，在肺癌、乳腺癌方面的成绩也不错。但问题是，免疫治疗对黑色素瘤的治疗反应率在20%左右，即并非所有患者都有治疗反应，所以就提出新的问题：究竟哪些患者才是免疫治疗的真正受益人群？目前多认为基因突变率比较高的肿瘤对免疫治疗反应较好，但更多的实体瘤突变率很低，就是大家常说的冷肿瘤，肿瘤内没有免疫细胞浸润，免疫治疗效果较差。PD-L1目前也较多用于评估患者是否可能对免疫治疗有反应，但实际看来PD-L1表达量与肿瘤免疫治疗反应的关联仍有争议。所以肿瘤治疗反应生物标志物的研究探索是新的领域，个人认为这方面的研究探索才刚刚开始，有很多问题亟待解决，尤其是如果可以通过外周血指标预测治疗反应，是比较切合临床实践的。关于免疫治疗未来发展方向，个人认为靶向治疗和免疫治疗结合非常重要，可能是给肿瘤患者带来福音的一个研究方向。

肿瘤微环境的研究和临床应用

Prof. Jean Zhao：既往肿瘤研究只是专注于肿瘤细胞本身的研究，如肿瘤癌基因如何有针对性的治疗？但实际肿瘤与机体免疫状态息息相关，正常状态时机体免疫系统可以识别肿瘤并消灭它，但当发生某些基因改变后，如TP53、PTEN或MYC异常，肿瘤细胞就可以脱离免疫系统监控，导致肿瘤微环境中的免疫细胞不能识别肿瘤细胞。而PD-1抗体的作用就是唤醒机体主动识别肿瘤细胞的功能，将肿瘤消灭。所以基于这样的理念，现在仍在寻找更多或有协同作用的可重新激活机体免疫功能的药物以杀伤肿瘤细胞，但通常这类药物同时也是双刃剑，如何将其好的一面充分利用，是值得研究的课题。所以肿瘤治疗时，既要考虑肿瘤细胞，也要考虑机体免疫状态，现在称其为免疫肿瘤学，是新兴学科，有很多科研和转化医学可以做。

PI3K抑制剂治疗肿瘤的研究概况

Prof. Jean Zhao：PI3K属于激酶，80年代发现，2004年后研究发现PI3K家族突变比例特别高，说明其在肿瘤发生发展中起到非常重要的作用，现在将其作为肿瘤治疗靶点正在研发，但实际应用很具挑战性。这是因为PI3K激酶是人体所必须，对血糖非常重要，针对它的治疗研究已有十余年，但成功率不高，就是因为毒性导致患者不能耐受。目前PI3K抑制剂治疗肿瘤仍在研究中，未来几年可能会有突破，不仅是单独应用，而且还要与免疫治疗结合，既发挥最大治疗作用，又不会出现过于明显的毒性反应。

针对泛PI3K激酶抑制剂毒性作用较大的缺点，哈佛大学医学院的Robert教授提出针对PI3K激酶亚型的治疗，目前针对α亚型的药物正在进行临床三期研究。在临床已有两种针对PI3K激酶亚型的药物上市，是δ和αδ双重抑制剂，但这两种药物均是用于血液系统肿瘤，效果很好，副作用可接受，因为δ只表达于血细胞。但是实体瘤如何用好PI3K亚型抑制剂仍是比较有挑战性的主题。