小细胞肺癌一线治疗：免疫先行

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小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度很高的肺部肿瘤，70%左右的患者确诊时即已发展为广泛期（ES-SCLC）。虽然ES-SCLC一线化疗的效果可观，但极易复发转移，中位总生存时间（OS）仅8~12月。由于PARP抑制剂、DLL3抑制剂、AURKA抑制剂等药物的相继折戟，SCLC的一线治疗可谓名副其实的靶向“禁飞区”。随着以CTLA-4抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物在各瘤种中均取得了令人满意的效果，它们没理由不挑战SCLC这一“禁飞”领域。而经过多次尝试，免疫治疗不负众望，终于改变了SCLC几十年来未曾被撼动的标准治疗策略。

               

刘雨桃

教授

中国医学科学院肿瘤医院内科 

副主任医师 肿瘤学博士 硕导

卫计委《原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》学术委员会 学术秘书

中国老年学会老年肿瘤分会肿瘤与微生物学专委会秘书长 常委

北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会 副主任委员 

全国中西医肿瘤防治专家委员会常务委员兼青委会 副主任委员

北京肿瘤学会肺癌专委会 常委 

中国医药教育协会肿瘤化疗专委会 常委 

北京肿瘤防治研究会转化医学分委会 常委 

《JCO杂志》中文版肺癌专刊编委 

《中国肺癌杂志》青年编委

CTLA-4抑制剂单药

首先在ES-SCLC领域尝试的免疫治疗药物为ipilimumab（ipi）。作为首个免疫检查点抑制剂应用于SCLC患者的Ⅱ期临床研究，Reck等发表在《肿瘤学年鉴》（Annals of oncology）上的结果令人失望。该研究按1：1：1的比例分为紫杉醇+卡铂（PC）同步ipi，PC序贯ipi和单纯化疗3臂。结果表明，无论同步还是序贯ipilimumab治疗，即便是对比单纯PC方案，也没有观测到OS的获益，图1。

图1

随后2016年Reck等的另一项对比ipi联合EP方案 vs 单纯化疗的临床研究也得到了类似的结果。两组的无进展生存期（PFS）和OS分别为4.6月 vs 4.4月和11.0 月 vs 10.9月，两组无统计学差异。这两个结果的公布无疑给了免疫治疗踏入SCLC领域一个“下马威”。

PD-1/PD-L1抑制剂的后线治疗

作为诺奖药物，PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌中的成绩不菲。CTLA-4抑制剂在小细胞战场铩羽而归后，PD-1/PD-L1单药或与CTLA-4联合的方案无疑是随后探索的重要方向。然而，备受大家期待的帕博利珠单抗却表现平平。去年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上报道的帕博利珠单抗二线治疗的单臂研究KEYNOTE-158研究中，帕博利珠单抗的客观缓解率（ORR）仅为18.7%，中位PFS和OS分别为2.0和8.7月，这一成绩显然没达到及格水平。无独有偶，去年ESMO报道的纳武利尤单抗对比拓扑替康的Ⅲ期研究，CheckMate 331研究也没有取得阳性结果，而这一研究结果的中国数据在刚刚结束的中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上也由吉林省肿瘤医院程颖院长公布，两组相比也没有显著差异。

图2

幸好，在之前2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上有报道，纳武利尤单抗+ipi对比纳武利尤单抗的CheckMate 032研究得出了较好的结果：双免疫组相比PD-1单免疫组的ORR有显著提升（23% vs 11%），2年OS率达26%，明显优于单免疫组的14%，图2。因为该研究，纳武利尤单抗+ipi在美国国家综合癌症网络（NCCN）SCLC诊疗指南后线方案推荐中取得了一席之地。

PD-1/PD-L1抑制剂的一线治疗

免疫治疗真正在SCLC领域掀起浪潮的两个研究来源于两个PD-L1抑制剂——durvalumab和atezolizumab。2018年的ESMO上，atezolizumab率先公布了其一线联合EC方案化疗对比单纯化疗的临床研究——IMpower 133研究的结果。该研究结果表明，一线应用atezolizumab联合EC方案化疗较单纯EC方案化疗相比，可显著提升患者的OS（mOS：12.3月 vs 10.3月; HR, 0.70 ），图3。

图3

继IMpower 133研究公布阳性结果以后，另一项PD-L1抑制剂±CTLA-4抑制剂联合化疗应用于SCLC一线治疗的大样本Ⅲ期临床研究——CASPIAN研究于今年的世界肺癌大会（WCLC）上公布了其第一次中期分析的结果。首次公布的结果表明，应用durvalumab+EP/EC方案化疗一线治疗SCLC患者显著提升患者的OS（mOS 13.0月 vs 10.3月；HR, 0.73），图4。

图4

CASPIAN研究进一步夯实了PD-L1抑制剂+化疗一线治疗SCLC的标准地位。比较CASPIAN研究和IMpower 133研究在设计和结果上的差别，值得我们探讨和思考。 

从研究设计上看，CASPIAN研究为开放标签试验，而IMpower 133研究为双盲试验，究其原因，是因为CASPIAN研究的对照组可以接受最多6个周期的EC/EP方案化疗，而实验组仅接受4周期化疗联合免疫治疗。另外，CASPIAN研究的对照组可以接受选择性的预防性全脑照射（PCI）治疗，试验组基于PCI和免疫治疗联合的安全性不确定，所以不允许患者接受PCI治疗。但IMpower 133研究中，无论试验组和对照组均接受4周期EC方案化疗，并且均允许PCI治疗。所以CASPIAN研究虽然无法进行双盲设计，但是CASPIAN研究对照组的入组标准更为宽泛。

从研究结果数值上来看：短期疗效方面，CASPIAN研究和IMpower 133研究，两项研究中实验组的ORR分别为67.9%和60.2%，对比起来durvalumab的短期疗效提升更为显著。长期随访数据方面，两项研究中实验组的中位OS分别为13.0月和12.3月，而对照组数值相同。值得关注的是，CASPIAN研究公布的18月OS率结果可达33.9%，能在SCLC中取得这样的结果实属不易。所以无论是短期疗效还是长期生存，CASPIAN研究的数据均略优于IMpower 133研究。安全性方面，CASPIAN研究实验组的免疫相关不良反应（irAE）发生率也较IMpower 133研究实验组低（19.6% vs 33.9%）。当然，两项研究的横向比较仅可以起到一些提示作用，无法确认两药在SCLC疗效上的优劣，需要头对头研究才能得出结论。

今年刚刚结束的ESMO年会上，两项研究均公布了SCLC中患者根据PD-L1表达的亚组分析数据。令人遗憾的是，两项研究均表明PD-L1表达水平不是预测SCLC疗效的有效生物标志物。在IMpower 133研究中，以PD-L1表达1%为Cut-off值的后续分析甚至得到了与预期相反的结果，图5。另外，该研究中关于肿瘤突变负荷（TMB）的亚组分析也颇存争议。所以，探索能够预测SCLC中PD-L1抑制剂疗效的生物标志物迫在眉睫。

图5

总结

经过多年探索后，SCLC的诊疗地图终于被以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗撼动。虽然CTLA-4抑制剂单药/联合化疗，PD-1单药陆续失败，但CheckMate 032研究利用双免疫联合方案敲开了大门。随着IMpower 133研究及CASPIAN研究的结果公布，SCLC的免疫治疗逐渐向一线挺进，PD-L1抑制剂+化疗成为SCLC一线治疗的新标准和新选择。当然，帕博利珠单抗与纳武利尤单抗也在进行后续的临床研究，对免疫治疗+化疗这一方案进行探索。另外，PD-L1和TMB在SCLC患者的免疫治疗中的预测作用尚存争议，如何找到更有效的生物标志物尤为重要。

               

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