mCRC三线及后线治疗如何选择？初级上位必读！

2019 年 1 月 14 日 肿瘤资讯

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

转移性结直肠癌（mCRC ）的总生存（OS）现已超过30个月，主要源于一线治疗策略的改进和可供选择方案的增加。mCRC 的一线和二线方案包括双药或三药化疗联合靶向治疗。三线及后线治疗中，可用药物主要有瑞戈非尼和TAS102等。美国Bekaii-Saab教授在Clin Colorectal Cancer杂志发文，分享了多国专家小组对mCRC 三线及后线治疗的治疗策略的指导建议。

瑞戈非尼是口服多激酶抑制剂，2012年FDA、2013年EMA及日本等国批准其临床应用； 2014年日本、2015年美国、2016年欧洲批准TAS-102应用；2017年FDA批准免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗、2018年批准纳武利尤单抗+伊匹单抗二线及后线治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）或DNA错配修复缺陷mCRC；ERBB2扩增见于3.0%-5.0%CRC，采用曲妥珠单抗+拉帕替尼或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗显示了良好的临床应用前景。

三线mCRC 治疗选择

ESMO和NCCN指南总结了mCRC三线治疗方案，并根据分子标志物给出治疗推荐，但少有推荐涉及治疗方案选择及治疗方案的恰当排序。

患者特征

一般状态（PS）、年龄、并发症、治疗目标和患者偏好，均可指导一线及后线治疗选择。后线治疗中，既往治疗方案数量和种类也应予以考虑。专家认为，疾病负荷低或PS良好者通常三线和后线治疗中疗效良好。决定三线治疗时，还应考虑既往治疗副反应，基线血细胞减少者更宜瑞戈非尼治疗，有过严重手足皮肤反应或疲劳者应考虑TAS-102治疗。PS0或1患者，如肝功良好，多可长期获益于瑞戈非尼和TAS-102治疗，PS2患者瑞戈非尼或TAS-102获益可能较小，年龄不应影响后线治疗决定。

上述瑞戈非尼和TAS-102的应用推荐源于几项研究。CONSIGN研究中，基线PS较好患者瑞戈非尼治疗的无进展生存（PFS）长于PS较差患者，RECORA和REBECCA研究也观察到类似结果。RECOURSE研究中，PS似乎对TAS-102疗效无显著影响，TAS-102对PS2患者也有疗效。临床研究表明，轻到中度肝肾损害并不影响瑞戈非尼暴露，也不影响TAS-102治疗患者的生存。CONSIGN研究表明，年龄也不影响瑞戈非尼和TAS-102获益。

专家认为，既往贝伐珠单抗未治疗者可能从瑞戈非尼获益更多，既往治疗较少者从瑞戈非尼和TAS-102获益更多。REVERCE研究比较了瑞戈非尼接续西妥昔单抗和西妥昔单抗接续瑞戈非尼的疗效和安全性，结果显示，瑞戈非尼接续西妥昔单抗治疗者的第二次PFS和OS更优。目前尚不清楚PS、年龄和并发症如何影响MSI-H CRC对免疫检查点抑制剂治疗的反应。

分子标志物

几种标志物可用于指导mCRC 治疗选择并明确预后，包括RAS、BRAF、MSI和HER 2，上述标志物与瑞戈非尼和TAS-102治疗反应无关。RAS突变时不适合EGFR抑制剂治疗，甚至可产生有害影响；BRAF V600E突变时应采用FOLFOXIRI/贝伐珠单抗作为一线治疗，其后进入临床研究或采用EGFR抑制剂+MEK抑制剂+BRAF抑制剂治疗；HER2阳性应延缓EGFR抑制剂治疗，并采用双重HER2阻断治疗；MSI-H应采用PD-1抑制剂作为二线或后线治疗。

用于瑞戈非尼和TAS-102治疗指导的标志物，如CA-19、CCL5/CCR5途径基因和DNA修复相关基因的研究正在进行中。通过标志物对患者进行治疗选择，以达到改善生活质量，避免暴露于不必要毒性的目的。

左半还是右半

肿瘤部位是mCRC 重要预后因素，右半较左半肿瘤预后差。一线治疗时部位还可预测治疗反应，左半且RAS WT肿瘤抗EGFR治疗获益超过右半肿瘤，右半肿瘤贝伐珠单抗联合化疗较抗EGFR联合化疗有更多获益。

专家认为，肿瘤部位似不影响三线治疗时瑞戈非尼和TAS-102治疗反应。部分专家建议，右半肿瘤即便是RAS WT型也不应常规抗EGFR治疗，右半肿瘤一线治疗应首选贝伐珠单抗。专家还建议，三联化疗+EGFR抑制剂或贝伐珠单抗也是左半或右半肿瘤的治疗选择。CORRELATE研究表明，肿瘤部位不影响瑞戈非尼治疗反应，右半和左半肿瘤OS相似，治疗失败时间也不受肿瘤部位影响。

纳武利尤单抗、纳武利尤单抗+伊匹单抗和帕博利珠单抗可用于MSI-H mCRC后线治疗，但肿瘤部位对这些治疗的影响尚无评估。MSI多与右半肿瘤相关，对EGFR治疗反应不佳，将这一关联转化为临床实践还需进一步证据。

mCRC 三线治疗管理

副作用预防与管理

维持生活质量是mCRC三线和后线治疗基本目标，AEs预防和管理很关键。瑞戈非尼最常见AEs是手足皮肤反应、疲劳、腹泻和高血压，多于治疗早期出现，随时间推移减弱，即使剂量维持不变。TAS-102最常见AEs是血液学毒性、恶心呕吐、腹泻、食欲减退和疲劳。免疫检查点抑制剂，如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，常见的AEs与免疫介导反应和输注反应相关。目前不清楚，MSI-H mCRC的AE谱是否与其他肿瘤相同，微卫星稳定型CRC cobimetinib+atezolizumab、单独atezolizumab和瑞戈非尼治疗，联合治疗组＞30%的主要AEs为腹泻、皮疹、恶心，单药atezolizumab无上述反应。

专家认为，瑞戈非尼早期手足皮肤反应可能与OS相关，但也是停止治疗最常见原因，所以处理副反应很重要，医务人员需充分了解瑞戈非尼长期应用时手足皮肤反应风险和处理方法。CORRECT研究中，瑞戈非尼和安慰剂治疗患者的手足皮肤反应发生率分别为47%和8%，3级为17%和＜1%，通常在治疗后4周内出现，对患者生活质量产生不良影响。日本患者更常见手足皮肤反应。指南建议应用润肤剂保持皮肤水分和完整性，亦推荐尿素（10%-40%）和水杨酸（5%-10%）乳膏缓解疼痛，严重手足皮肤反应采用消毒剂、局部皮质激素、抗生素和全身止痛药治疗。

疲劳是晚期癌症常见症状，特别是三线和后线治疗时。疲劳对生活质量有显著影响，目前尚无标准药物治疗，但证据表明，低剂量糖皮质激素（如地塞米松2mg/日）可减少瑞戈非尼相关疲劳。非药物干预、常规支持护理、定期体育活动、心理教育和休息，可能有助于减轻疲劳。CORRECT研究中，瑞戈非尼和安慰剂治疗者的疲劳发生率分别为47%和28%，≥3级为10%和5%。甲状腺功能减退与瑞戈非尼患者的疲劳相关，L-T4可有效逆转甲减，因此应常规评估甲状腺功能。

腹泻也与瑞戈非尼治疗相关，长期腹泻会影响患者生活质量。CORRECT研究中，瑞戈非尼和安慰剂治疗患者的腹泻发生率分别为34%和8%，3级为7%和1%。专家推荐应对患者进行腹泻报告与管理教育，严重腹泻时可给予奥曲肽治疗，迅速控制脱水。瑞戈非尼可导致口腔粘膜炎，严重程度与患者年龄、口腔卫生、营养状态和感染相关。CORRECT和GRID研究中，口腔粘膜炎通常在治疗第一周末出现。CORRECT研究中，瑞戈非尼和安慰剂治疗患者的口腔粘膜炎发生率分别为27%和4%，3级为3%和0%，推荐良好的口腔卫生和牙科护理以减少口腔粘膜炎。瑞戈非尼治疗可导致肝功异常，有时可能很严重，通常治疗开始后不久出现，建议前2个周期治疗时每2周一次肝功检测。

ReDOS研究评估了瑞戈非尼从80mg开始，在毒性允许情况下，每周增加剂量直至160mg，可减少3/4级毒性发生率，便于个体化治疗。

RECOURSE研究中，TAS-102和安慰剂治疗患者的腹泻发生率分别为32%和12%，恶心和呕吐发生率分别为48%、28%和24%、14%，上述AEs经常发生，影响患者依从性，因此应进行管理。RECOURSE研究显示，TAS-102常可引起血液学改变，有时非常严重，所以治疗前和每个周期第15天都应血常规检查。绝对中性粒细胞计数（ANCs）≥1500/mm³、发热中性粒细胞减少缓解、血小板≥75，000/mm³、3/4级非血液学AEs缓解时才可应用TAS-102。如ANCs＜500/mm³、发热性中性粒细胞减少、血小板＜50，000/mm³、 3/4级非血液学AEs，应停用TAS-102，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可降低发热性中性粒细胞减少发生率。

免疫检查点抑制剂治疗时常发生免疫介导反应，但威胁生命事件很少，及时识别和治疗免疫介导反应很重要，治疗取决于受累器官和严重程度。ESMO、ASCO和NCCN指南推荐，≥中度AEs应暂停或永久停用免疫治疗，糖皮质激素是治疗严重反应的主要药物，极其严重和激素难治反应可能获益于英夫利昔单抗或其他免疫抑制治疗。内分泌疾病可采用激素替代治疗，无需停用治疗或应用激素。经验丰富的多学科团队管理免疫介导副反应可减轻和预防严重并发症，维持患者生活质量。

监测

需要对三线和后线治疗相关毒性进行监测，尽量减少对患者生活质量的影响，最大限度提高治疗获益。瑞戈非尼治疗期间，应密切监测手足皮肤反应、皮疹、腹泻、疲劳及肝功能和血压变化，治疗前2个周期应每周或每2周监测1次，此期间AEs最易发生，以后每月监测1次即可。TAS-102治疗期间也应密切监测，尤其是经历过中性粒细胞减少、贫血或血小板减少的患者。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗治疗患者每次输液时都应监测，怀疑有毒性时增加监测频率。

药物剂量调整

瑞戈非尼起始剂量160mg，每日1次，治疗3周休息1周。TAS-102推荐剂量35mg/m²，最高80mg，第1-5天和第8-12天，2次/日口服，28天1周期。纳武利尤单抗起始剂量每2周240mg，帕博利珠单抗每3周200mg。需要根据患者生活质量和治疗获益来调整剂量。

有些医生对PS不佳瑞戈非尼治疗患者采用从80mg或120mg开始剂量，然后逐渐增加，类似于ReDOS研究中的方法，但该方法并未正式批准。如患者出现严重或危及生命的AEs（≥3级）、有症状的高血压（≥2级）或中度（2级）手足皮肤反应且减少剂量后1周内仍未缓解，瑞戈非尼应暂停，症状缓解后以较低剂量（如80mg或120mg）重新开始治疗。如发生肝毒性，即使是较小剂量重新开始治疗也应谨慎。如患者不耐受80mg剂量或出现严重危及生命肝毒性，应永久停用瑞戈非尼。研究显示，瑞戈非尼剂量调整或暂停治疗不影响疗效。

ReDOS研究表明，瑞戈非尼剂量逐渐提升到160mg较初始即为160mg剂量，有更多患者能够开始第3周期治疗。日本研究中，瑞戈非尼起始剂量120mg，疾病控制率与CORRECT研究相似。除了ReDOS 研究外，还有几项研究也在评估瑞戈非尼的剂量提升方案，对其临床应用有重要意义。

如果TAS-102治疗期间出现血液学AEs，应在ANC≥1500、血小板≥75，000且所有≥3级非血液学AEs改善后，才重新开始治疗。建议每周期第1、15天血常规检查。如ANC＜500、发热性中性粒细胞减少、血小板＜50，000、≥3级非血液学毒性，应暂停TAS-102。症状缓解后，因发热性中性粒细胞减少、4级中性粒细胞或血小板减少而延迟下周期治疗＞1周，或是≥3级非血液学AEs且支持治疗不能完全控制时，建议以30mg/m²重新开始治疗。此外，既往TAS-102治疗发生过中性粒细胞减少者，可G-CSF预防。

专家推荐，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗治疗时，发生中重度或危及生命的毒性，应暂停或永久停用治疗，主要取决于受累器官和并发症严重性。

治疗反应的临床标志

专家认为，瑞戈非尼所致动脉高血压和TAS-102所致骨髓抑制，均与临床获益无关，手足皮肤反应和肺结节空洞可能是瑞戈非尼长期治疗反应的预测因素，肺转移密度降低、肺转移空洞化、从诊断到转移性疾病间隔期长等都与瑞戈非尼反应良好相关，但需要更多证据支持。几项研究正在研究如何利用成像早期识别瑞戈非尼治疗反应，为证实治疗反应提供有价值的补充证据。

治疗顺序

恰当的治疗顺序使患者有机会接受所有可用药物的治疗，这是后线治疗的主要目标。mCRC三线或后线治疗时如有可能，应考虑应用瑞戈非尼、TAS-102以及纳武利尤单抗和帕博利珠单抗。然而治疗顺序非常有挑战性，NCCN指南推荐MSI-H mCRC应在瑞戈非尼或TAS-102前应用免疫检查点抑制剂，但其他治疗顺序则几无推荐。NCCN指南推荐瑞戈非尼和TAS-10序贯治疗，治疗顺序由医生决定；ESMO指南没有明确推荐。

专家认为，瑞戈非尼早期应用可能获益更多，TAS-102通常耐受性好，更适合后线治疗，无论是否接受过瑞非戈尼治疗同样有效。REVERCE研究显示，瑞戈非尼接续西妥昔单抗治疗患者的生存优于西妥昔单抗接续瑞戈非尼治疗的患者。免疫治疗获益仅限于＜5%的MSI-H患者，因此，MSI-H患者应尽早免疫检查点抑制治疗。同样，ERBB2扩增肿瘤应考虑HER2靶向联合治疗。

专家承认，许多医生在化疗再引入后才考虑应用瑞戈非尼，但几无证据支持这一策略。化疗再引入的疗效因既往化疗反应和治疗时间不同而有很大差异。临床研究表明，无其他治疗选择时，奥沙利铂可能比较合适再引入，但应注意毒性，有时因周围神经病变而无法应用。有数据表明，瑞戈非尼可能有化疗增敏作用，使得疾病进展后可以再化疗，但需要更多研究确认。

CRC细胞的可塑性和EGFR治疗期间克隆的动态变化需要进一步探讨，因为突变RAS克隆的减少可能会恢复EGFR抗体的治疗反应，这也为既往EGFR治疗有反应的RASWT CRC重新抗EGFR治疗提供了合理的分子解释，但需要更多研究确认。

讨论

目前mCRC 三线和后线治疗选择包括瑞戈非尼和TAS-102，MSI-H mCRC包括免疫检查点抑制治疗。本文有关mCRC治疗的专家意见是对指南的补充，随着更多新药和新疗法的出现将会不断改善mCRC 预后。

进一步的临床研究正在进行中，主要是免疫检查点抑制治疗在MSI-H mCRC的早期应用，EGFR单抗的再应用，瑞戈非尼和西妥昔单抗的最佳治疗顺序，瑞戈非尼+TAS-102和TAS-102+贝伐单抗的联合治疗，免疫检查点抑制剂联合其他治疗，HER2的双靶向治疗。mCRC三线或后线治疗的新型药物包括酪氨酸激酶抑制剂，替莫唑胺，BRAF和EGFR抑制剂联合，热休克蛋白90和干细胞抑制剂逆转EGFR抑制剂耐药。总之，为改善mCRC患者生活质量和生存一直在不懈的努力。

参考文献

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30598357

41本肿瘤患者指南丛书

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