2019 ASCO，一起细数那些深刻影响NSCLC临床实践而又易被忽略的重要研究

2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已落下帷幕，但对研究进展的讨论仍然意犹未尽。在肺癌领域，尽管没有令人惊艳的突破性进展，但肺癌治疗可谓稳步前进。一方面，新药的出现让治疗更加精准，为部分患者带来治疗的曙光。另一方面，对传统治疗方案的研究更加精细，不论是对非小细胞肺癌（NSCLC）辅助化疗人群的筛选，还是辅助化疗方案的优化，亦或是晚期非鳞NSCLC维持治疗，靶向治疗、免疫治疗与化疗的联合，这些进展与当前国内临床实践关系更加紧密，然而确似乎容易被忽略。

围手术期辅助化疗方案优化仍是当前临床探索热点

手术是非小细胞肺癌实现治愈的主要治疗手段，然而尽管患者接受了完全性切除手术，但所有的术后患者都存在复发转移的危险，其危险度随分期的增加而增加。辅助治疗开展的初衷是为了消除微转移，降低术后患者区域复发及远处转移风险。近年来靶向治疗和免疫检查点抑制剂提供了肺癌围术期治疗的全新视角，在术后辅助治疗上，辅助靶向EGFR治疗可作为EGFR突变型肺癌术后淋巴结转移患者的一种选择，然而对于更多的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者，术后辅助化疗仍是各大指南的常规推荐。

2008年LACECG^[1]荟萃分析结果显示，与不含长春瑞滨的以铂类为基础的化疗方案相比，长春瑞滨加顺铂（NP）作为术后辅助化疗方案，显著延长了总生存时间（OS）和无病生存期（DFS）。时至今日，NP方案仍是辅助化疗的标准治疗，通过对术后辅助化疗方案的优化，以期提升治疗疗效和降低化疗不良反应仍是临床探索的重点。培美曲塞联合铂类（AP）方案在晚期非鳞NSCLC治疗中有着更好的安全性，将AP方案应用于辅助化疗中是否能有更好的临床获益，也是临床实践中亟待回答的问题。

TREAT研究^[2]发现，将AP方案作为非鳞NSCLC患者辅助化疗方案疗效与NP方案相似，同时拥有更好的安全性和可行性。北京协和医院^[3]2017年在Scientific Report 杂志上发表的回顾性研究显示，在非鳞NSCLC辅助化疗中，相较于其他含铂双药方案，AP方案有着更长的DFS和更好的安全性。

本次ASCO年会上，来自日本的Ⅲ期JIPANG研究^[4]结果公布，该研究比较了AP方案和NP方案在非鳞NSCLC术后辅助化疗中的疗效和安全性，主要研究终点为无复发生存期（Recurrence-free survival，RFS），次要终点包括OS、治疗完成率和毒性。对784例患者进行了疗效分析，在RFS上，AP方案和NP方案疗效相似，无统计学差异（中位RFS分别为38.9个月和37.3个月；HR=0.98，95%CI, 0.81～1.20，P=0.948）。亚组分析中，AP方案在EGFR野生型患者中有更长的RFS，尽管两组无统计学差异（中位RFS分别为65.2个月和39.9个月；HR=0.87，95%CI,0.69～1.09，P=0.227）

在总生存时间上，两组同样无显著差异。但AP方案拥有更好地耐受性，有更好的药物给药剂量和周期数。JIPANG研究作为第一项将AP方案作为术后辅助化疗的Ⅲ期临床研究，为临床实践提供了更多的循证医学证据，其研究结果证实，AP方案可作为Ⅱ～ⅢA期非鳞NSCLC，尤其是EGFR野生型患者的术后辅助治疗的一种选择，在临床实践中，对辅助化疗方案的选择上，应考虑疗效和安全性的平衡，优选“高效、低毒”的药物。

晚期非鳞NSCLC维持治疗，培美曲塞、贝伐珠单抗单药？还是双药联合？

对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，接受抗血管生成联合化疗(非鳞癌)或单纯化疗后进行维持治疗已被临床广泛接受。从最早CECOG研究中，在KPS＞80分的鳞癌患者中，使用吉西他滨进行维持治疗带来显著获益并写进指南开始，在维持治疗的探索从未停止。随着JMEN、PARAMOUNT、Beyond等研究取得阳性结果，使得培美曲塞和贝伐珠单抗成为目前临床中非鳞NSCLC常用的两种维持治疗药物。

今年ASCO年会上，Ⅲ期WJOG7813L研究^[5]结果显示，在接受培美曲塞联合卡铂化疗后的晚期非鳞NSCLC老年患者中，与多西他赛维持治疗相比，培美曲塞维持治疗显著延长了患者的OS和PFS，同时有更好的安全性和更好的生活质量，该研究再次证明了培美曲塞维持治疗的优势。

既往AVAPERL研究显示，相比于单药贝伐珠单抗维持治疗，贝伐珠单抗+培美曲塞维持治疗可以延长晚期NSCLC患者的PFS和OS。今年ASCO年会上，COMPASS研究^[6]进行培美曲塞和卡铂+贝伐珠单抗诱导治疗后的维持治疗方案探索，研究入组了775例EGFR野生型的晚期非鳞NSCLC患者。研究结果显示，在主要终点OS上，贝伐珠单抗联合培美曲塞与贝伐珠单抗单药相比，两组OS并无显著差异（中位OS分别为23.3个月和19.6个月；HR=0.87，95%CI 0.73～1.05，P=0.069），但亚组分析中，年龄70岁以下或EGFR野生型患者可能从贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗中获得OS获益。

在另外一项Ⅲ期临床ECOG-ACRIN 5508研究^[7]中，与COMPASS研究类似，旨在探索晚期NSCLC最佳维持治疗方案，研究入组初治晚期非鳞NSCLC，接受紫杉醇卡铂联合贝伐珠单抗治疗4个周期后，未出现疾病进展的患者随机1∶1∶1分组接受贝伐珠单抗、培美曲塞或两药联合维持治疗，主要终点为随机后的OS。结果显示，贝伐珠单抗、培美曲塞和贝伐珠单抗联合培美曲塞组的中位OS分别为14.4、15.9和16.4个月，与贝伐珠单抗相比，培美曲塞或联合方案维持治疗的OS均无显著差异，但联合方案维持或培美曲塞单药维持，较贝伐珠单抗维持在PFS和OS上均有获益的趋势。基于这一研究结果，研究者认为贝伐珠单抗或培美曲塞单药仍然是晚期非鳞NSCLC的最佳治疗方案。这3项研究结果的公布，进一步夯实了维持治疗给晚期非鳞NSCLC患者带来的获益。

EGFR-TKI联合化疗有望成为晚期EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗新选择

本次ASCO会议上，对于驱动基因阳性的患者，新靶点及对应药物层出不穷，诸如c-MET抑制剂Capmatinib、Tepotinib，KRAS抑制剂AMG150，RET抑制剂BLU-667等，为这些患者带来了治疗的曙光。同时在常见靶点上，不同代药物日趋完善，如何克服耐药，增强疗效成了当前热点。

那么在EGFR突变人群中，如何使EGFR-TKI的疗效更进一步呢？为了能在EGFR-TKI治疗的基础上进一步为患者带来获益，已进行了大量的联合治疗模式的探索，包括在EGFR-TKI治疗的基础上联合化疗或者抗血管生成肿瘤。Ⅱ期随机对照研究JMIT对比吉非替尼同步联合培美曲塞和吉非替尼单药一线治疗EGFR突变的东亚晚期NSCLC患者，联合组显示PFS显著优于吉非替尼单药组（中位PFS分别为15.8个月和10.9个月，P=0.029）^[8]。

吉非替尼联合培美曲塞及卡铂对比吉非替尼单药治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的Ⅲ期随机对照研究NEJ009显示，吉非替尼联合培美曲塞卡铂组较吉非替尼单药组显著延长了PFS（中位PFS分别为20.9个月和11.2个月，HR=0.494，95%CI 0.391~0.625；P＜0.001），同时也显著延长了OS（中位OS分别为55.2个月和38.8个月，HR=0.695，95%CI 0.520~0.927；P=0.013）^[8]。

本次ASCO会议上，Ⅲ期Noronha研究^[9]同样取得了阳性结果，对比吉非替尼单药，吉非替尼联合培美曲塞和卡铂组的中位PFS达16个月，而吉非替尼单药治疗组为8个月，吉非替尼联合培美曲塞和卡铂降低了49%的疾病进展或死亡风险（HR＝0.51，95%CI 0.39～0.66，P＜0.001）。同样，联合治疗组同样延长了患者的OS，降低了55%的死亡风险（HR＝0.45，95%CI, 0.31～0.65，P＜0.001）。更值得注意的是，Noronha研究中纳入了ECOG PS=2分（21%）的患者，这是对过往NEJ009研究的补充，未来吉非替尼联合培美曲塞和卡铂将有望成为EGFR突变阳性NSCLC一线治疗新的选择，而EGFR-TKI与化疗、抗血管生成治疗的联合仍是当前和未来研究的热点。

培美曲塞联合卡铂仍是晚期非鳞NSCLC一线免疫治疗最佳拍档

2018年是中国免疫治疗元年，在晚期NSCLC临床实践中，免疫治疗从二线走向一线，从单药走向联合之路。从Ⅱ期KEYNOTE-021G研究，再到KEYNOTE-189和IMpower 132研究，免疫治疗与培美曲塞和铂类的联合治疗，为驱动基因阴性的非鳞NSCLC患者带来优异的疗效。

今年ASCO年会上，KEYNOTE-189研究^[10]数据更新，中位随访时间为18.7个月后，帕博利珠单抗联合化疗组仍观察到持续的OS（两组的中位OS分别为22.0个月和10.7个月，HR=0.56，95%CI 0.45~0.70；P＜0.00001）和PFS获益（两组的中位PFS分别为9.0个月和4.9个月，HR=0.48，95%CI 0.40~0.58；P＜0.00001)。同时无论患者的PD-L1 TPS分组（TPS≥50%、1~49%和＜1%），均观察到帕博利珠单抗联合化疗组的PFS和OS获益。

PFS2分析显示，在ITT人群中，帕博利珠单抗联合化疗组的PFS2显著高于单纯化疗组（两组的中位PFS2分别为17.0个月和9.0个月，HR=0.49，95%CI 0.40~0.59；P＜0.00001）；无论患者的PD-L1 TPS分组（TPS≥50%、1~49%和＜1%），均观察到帕博利珠单抗联合化疗组的PFS2获益。

KEYNOTE-189研究更新随访的数据显示，无论患者的PD-L1表达评分以及单纯化疗组后续有54%的患者接受了≥1线免疫治疗，帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类一线治疗转移性非鳞NSCLC，显示出持续且显著的OS获益。帕博利珠单抗联合化疗组对比单纯化疗组，中位OS、PFS和PFS2几乎延长1倍。这一结果进一步表明，在驱动基因阴性非鳞NSCLC患者，培美曲塞和卡铂是免疫治疗的最佳拍档。免疫治疗时代，化疗仍在发光发热，并焕发出新的生命力。

化疗在NSCLC全程管理中仍不可或缺，平衡疗效和安全性是关键

近年来肿瘤领域发展迅猛，新药审批速度加快，极大地丰富了国内临床医生的治疗手段，为更多患者带来治疗的希望，但同时在治疗方案选择时，应当遵循指南和适应证规范化治疗。与此同时，新时代下，化疗作为肿瘤治疗领域最经典的治疗手段，仍然发挥着其自身的光与热，正如今年ASCO的最新进展中，我们可以看到，无论是NSCLC围手术期的辅助化疗，还是晚期NSCLC维持治疗、亦或是与靶向、免疫治疗的联合，化疗都给患者带来更多的生存获益，化疗仍是临床中非常重要的治疗手段，对于NSCLC患者全程管理中起着不可或缺的地位。诸如培美曲塞这种“高效、低毒”的化疗药，相信在未来抗击肿瘤的历程中，仍会继续发光发热，续写经典。

参考文献

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