郭伟剑教授：PD-1抗体作用机制及其在胃癌中的应用

2019 年 3 月 21 日 肿瘤资讯

^{数据显示，胃癌的发病率和死亡率一直居高不下，晚期疾病的传统化疗方法疗效仍然有限且毒副反应较大，靶向治疗进展迟滞且作用不持久，迫切需要新的治疗手段。}

^{自2010年首个PD-1抗体纳武利尤单抗进入临床研究后^[1]，抗PD-1/PD-L1免疫治疗在肿瘤领域取得了引人注目的成绩，在多个瘤种中都显示出一定的有效率，自此开创了胃癌免疫治疗的新篇章。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院的郭伟剑教授为我们深入分析PD-1抗体的作用机制以及其在胃癌中的应用。}

郭伟剑

教授

博士、主任医师、博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会胃癌专委会委员
中国临床肿瘤学会胰腺癌专委会常委
中国抗癌协会胃癌专委会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会副主委
上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专委会副主委

免疫治疗，肿瘤的创新疗法

PD-1/PD-L1概述

免疫系统在发现并清除人体内异常细胞的过程中非常重要。肿瘤细胞采用多种策略逃避免疫系统的监视，机制之一就是免疫检查点抑制，其中PD-1及CTLA-4相关免疫检查点途径研究最多。该领域的两位重要研究者，来自美国的James Allison教授和来自日本的本庶佑教授因为其卓越贡献于2018年荣获诺贝尔生理学或医学奖。

PD-1受体是程序性死亡分子，属于T细胞受体CD28家族一员，是T细胞表面的负性共刺激分子，表达于活化CD4和CD8 T细胞、B细胞、单核细胞、NK细胞和DC细胞。PD-1的表达通常意味着T细胞活化^[1]。PD-1的关键配体包括PD-L1和PD-L2。PD-L1表达于T和B细胞、DC细胞、巨噬细胞、间充质干细胞和肥大细胞，同时在非血液细胞上也有表达。PD-L2表达则仅限于活化的DC细胞、巨噬细胞、肥大细胞和外周B1细胞。PD-1配体表达也意味着免疫活化，但在部分生理状态下如外周耐受、免疫豁免时也存在PD-1配体表达^[2]。

正常状态下，PD-1主要发挥免疫检查点的作用，通过与其配体结合发挥负向调控T细胞活性的作用。与配体结合后主要通过招募酪氨酸磷酯酶产生抑制性信号，阻滞其下游PI3K/Akt信号，导致细胞周期阻滞和T细胞活化抑制^[3,4]。

抗肿瘤机制独特，防止免疫逃逸

PD-1和其配体表达增加不仅见于免疫活化状态下，也见于肿瘤微环境中。许多与肿瘤相关的信号通路均可上调PD-L1的表达，多种实体瘤中已证实存在PD-L1和PD-L2表达增加，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、肝细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌、乳腺癌和B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、脑胶质瘤等。PD-L1/2与表达于肿瘤浸润淋巴细胞的PD-1结合后，相互作用，抑制T细胞功能，妨碍抗肿瘤免疫作用的发挥，帮助肿瘤逃避免疫监视。基于此，PD-1/PD-L成为肿瘤免疫治疗的合理靶点，通过释放或刺激免疫系统的固有抗肿瘤作用发挥治疗效果（图1）^[5]。

图1.肿瘤微环境中PD-1途径的免疫抑制机制（A）与PD-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤作用机制（B）的模式图

纳武利尤单抗作用机制解读

靶向PD-1途径可诱导如下T细胞免疫反应：①通过改变T细胞活性和促进T细胞与DC接触，活化T细胞；②防止T细胞耗竭；③抑制Treg。通过上述机制恢复T细胞功能、抑制肿瘤微环境中的Treg的功能，有效诱导抗肿瘤免疫反应。

纳武利尤单抗是抗PD-1治疗的代表性药物，除了具有抗PD-1治疗的共有特征与优势外，还具有独特的作用特点。纳武利尤单抗是全人源化免疫球蛋白IgG4单克隆抗体，可与PD-1受体结合，从而阻止PD-1与PD-L1或PD-L2的相互作用，释放T细胞的抗肿瘤活性（图2）。如图所示，T细胞可以通过MHC-抗原相互作用来识别肿瘤，进而调节释放IFNγ，并上调PD-L1和PD-L2。纳武利尤单抗与PD-1亲和力很高，且为特异性结合，因此可有效稳定地发挥作用；此外，只有在T 细胞受体存在刺激时，纳武利尤单抗才会在极低浓度下增加T细胞活化，反之则不会增加T细胞活化，因此不会引起非特异性淋巴细胞活化。正是由于纳武利尤单抗不会引起非特异性淋巴细胞活化，因此也不会通过刺激细胞因子释放而影响CYP酶，出现治疗性的蛋白-药物相互作用风险较低^[5,6]。

纳武利尤单抗达稳态浓度时需12周，使用剂量3 mg/kg，每2周一次，半衰期12~20天，人群PK分析显示以下因素并不影响纳武利尤单抗的清除：年龄（29~87岁）、性别、种族、PD-L1表达、肿瘤大小、肿瘤类型、肾功受损、基线LDH和轻度肝功受损^[5]。

图2.纳武利尤单抗通过靶向PD-1恢复抗肿瘤免疫反应^[5]

抗PD-1药物临床应用现状

目前，多种针对PD-1通路的单抗药物或小分子药物正在研发，研究数据表明，抗PD-1药物对多个瘤种均有一定的疗效，可改善部分黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、肝细胞癌、尿道癌、头颈癌、肾细胞癌等肿瘤患者的总生存期（OS）。不论PD-L1表达水平，均可能获益于PD-1抑制剂治疗，但PD-L1表达与OS获益上可能存在关系。性别、PS评分、肿瘤组织学和治疗模式对OS结果无显著影响。抗PD-1治疗的特点是抗肿瘤谱广，一旦有效则作用持久，这是与其他治疗方法的最显著差别，可以为多种类型肿瘤的部分患者带来持久的肿瘤缓解^[7]。

PD-1途径抑制治疗与标准化疗相比，副反应发生率低，主要为免疫相关副反应，如皮肤毒性、消化道毒性、内分泌毒性等，偶有间质性肺炎和心肌炎发生。少数患者可能发生严重的免疫反应，需要及时的免疫抑制剂治疗。临床上应密切监测，积极处理，副反应基本可控。良好的耐受性使得PD-1/PD-L1治疗对老年患者、一般状态差的患者非常有利^[8]。

胃癌免疫治疗研究进展

胃癌诊疗现状

我国的胃癌发病率和死亡率在世界范围内居于前列，化疗依然是晚期胃癌治疗的基石，但疗效仍不理想。近年批准的靶向药物可提高中位总生存，但治疗反应并不持久。

免疫治疗用于晚期胃癌二、三线治疗研究进展

PD-1抑制剂纳武利尤单抗等的出现引领了癌症治疗模式的变革，在多个瘤种中显示出对部分患者有效，而且有效的患者治疗反应持久，停药后疗效仍可维持，毒性反应临床可控，因此有大量研究探讨将PD-1/PD-L1抑制剂用于晚期胃癌治疗。

以III期随机双盲对照研究ATTRACTION-2^[9]为例，该研究纳入亚洲患者，至少经历二线标准化疗，纳武利尤单抗组的总缓解率（ORR）显著高于安慰剂组（11%vs 0%）。中位随访8.9个月时，1年OS率（26%vs 11%）和中位OS（5.3个月vs 4.1个月）纳武利尤单抗组均优于安慰剂组。亚组分析显示，生存与生物标志表达并不相关。中位随访2年时，纳武利尤单抗组的24个月OS率明显高于安慰剂组（10.6% vs 3.2%）。对ATTRACTION-2研究中不同地区入组人群的OS行亚组分析，结果均以纳武利尤单抗组显著更优，尤其是台湾人群（n=32，10%），OS的风险比达到0.46（95% CI，0.23~0.92）。CheckMate-032是一项II期研究^[10]，采用纳武利尤单抗治疗非初治的胃癌或胃食管结合部癌欧美患者，亚组分析42例≥二线治疗的胃癌患者，ORR为17%，1年OS率44%。两项研究中纳武利尤单抗的毒副反应均在可控范围内。

两项关键性研究一致表明，纳武利尤单抗对化疗失败的晚期胃癌有治疗作用，不论是东方人群还是西方人群均有相似的治疗反应，而且治疗有效性不依赖于PD-L1表达状态。

而在另一个PD-1抗体Pembrolizumab的研究中发现免疫治疗的疗效与PD-L1表达、微卫星不稳（MSI）、EB病毒感染、突变负荷等存在相关性^[11]。

免疫治疗用于晚期胃癌一线治疗研究进展

上述研究结果使得纳武利尤单抗在部分国家与地区获批三线及三线以上治疗晚期胃/胃食管结合部癌，包括日本、韩国、中国台湾、新加坡和瑞士。为了进一步探讨纳武利尤单抗联合化疗一线治疗胃癌的有效性和安全性，近期又开展了ATTRACTION-4研究^[12]，研究的间期分析显示，一线治疗时，纳武利尤单抗联合SOX（替吉奥+奥沙利铂）或纳武利尤单抗联合CapeOX（卡培他滨+奥沙利铂），ORR分别为67%和71%，高于历史报道单用化疗的治疗结果。目前有III期研究正在进一步验证该结果。III期多中心CheckMate-649^[13]研究中，分别采用纳武利尤单抗+伊匹木单抗、纳武利尤单抗联合化疗或单独化疗一线治疗晚期胃癌和胃食管结合部癌，比较三者的疗效，研究正在进行中。

免疫治疗在胃癌中的未来展望

免疫治疗能否用于晚期胃癌的一线治疗仍有待进一步研究结果的支持。鉴于免疫治疗的疗效尚显有限，其最佳获益人群也有待于进一步探索，通过检测生物标志物来筛选获益人群、与其它方法如化疗的联合将是未来的研究方向。

参考文献

1.BRAHMER J R, DRAKE C G, WOLLNER I, et al. Phase I Study of Single-Agent Anti–Programmed Death-1 (MDX-1106) in Refractory Solid Tumors: Safety, Clinical Activity, Pharmacodynamics, and Immunologic Correlates[J]. J Clin Oncol, 2010,28(19): 3167–3175.

2.XU-MONETTE ZY, ZHANG M, LI J, et al.PD-1/PD-L1 Blockade: Have We Found the Key to Unleash the Antitumor Immune Response?[J].Front Immunol, 2017, 8: 1597-1625 .

3. RILEY JL. PD-1 signaling in primary t cells[J]. Immunol Rev, 2009, 229:114–125.

4.OKAZAKI T, HONJO T. PD-1 and PD-1 ligands: From discovery to clinical application[J]. Int Immunol, 2007,19:813–824.

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9．KANG YK, BOKU N, SATOH T,et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2017, 390(10111):2461-2471.

10.JANJIGIAN YY, BENDELL J, CALVO E, et al. CheckMate-032 Study: Efficacy and Safety of Nivolumab and Nivolmab Plus Ipilimumab in Patients With Metastatic Esophagogastric Cancer[J]. J Clin Oncol, 2018,36(28):2836-2844.

11.Seung Tae Kim, Razvan Cristescu, Adam J. Bass, et al. Comprehensive molecular characterization of clinical response to PD-1 inhibition in metastatic gastric cancer. Nature Medicine, 2018, 24: 1449-1458.

12.BOKU N, RYU MH, KATO K, et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with S-1/capecitabine plus oxaliplatin in patients with previously untreated, unresectable, advanced, or recurrent gastric/gastroesophageal junction cancer: interim results of a randomized, phase 2 trial (ATTRACTION-4) [J]. Ann Oncol, 2018 (in press), Epub Dec 19.

13.MOEHLER MH, JANJIGIANYY, ADENIS A, et al. 2017.CheckMate 649: A randomized, multicenter, open-label, phase 3 study of nivolumab (nivo) + ipilimumab (ipi) or nivo + chemotherapy (CTX) vs CTX alone in pts with previously untreated advanced (adv) gastric (G) or gastroesophageal junction (GEJ) cancer[J]. J Clin Oncol, 2017, 35 suppl, abstr TPS4132.

内容来源于百时美施贵宝

NP/IO/3860/03/20/19-03/20/20

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