【2018 IGCS】一文读懂2018 IGCS——卵巢癌治疗的进展

来源：肿瘤资讯

2018年9月14日-16日，国际妇科癌症学会（IGCS）双年会在日本京都召开。为让广大读者快速方便地获得国际最前沿研究信息，【肿瘤资讯】派出记者全程参会，带来关于卵巢癌的研究进展。

本届IGCS大会上报告、展览的关于卵巢癌的文章超过200篇，本文精选了其中10篇。其中1篇为真实世界数据，1篇为临床前研究，5篇关于铂敏感复发性卵巢癌的治疗，2篇关于铂耐药复发性卵巢癌的治疗，1篇关于卵巢癌辅助化疗。

                         真实世界数据

回顾性分析:在PARP抑制剂批准前后，现实世界卵巢癌(OC)中肿瘤BRCA (tBRCA)检测的趋势

美国和欧洲PARP抑制剂(Niraparib, Olaparib, Rucaparib)被批准用于OC。在开始治疗前推荐检测BRCA突变。我们回顾性分析报告了根据生物状态来使用PARPi的情况。该试验回顾性分析了美国真实世界tBRCA突变和同源重组缺陷(HRD)在治疗之前的检测趋势，数据来源于Flatiron Health EHR衍生的数据库。

统计显示，2011 - 2018年间，tBRCA检出率有所提高。所有4950位 OC患者约有50%进行了tBRCA检测。tBRCA检测的OC患者中，22%为突变(tBRCAmut)，75%为野生型(tBRCAwt)。总的来说，HRD测试并不常见。

2017年4月至2018年4月，在212例经PARPi治疗的患者中，33%为tBRCAmut, 48%为tBRCAwt, 4%为未知tBRCA, 15%未进行tBRCA检测。在接受PARPi治疗的患者中，62%接受niraparib, 23%接受olaparib, 17%接受rucaparib。

上述数据显示：经PARPi批准，OC患者的tBRCA检测呈上升趋势。Niraparib是最常用的PARPi，在BRCAwt患者中比olaparib和rucaparib更常用。

                           临床前研究

PARP抑制剂Niraparib和Olaparib的临床药代动力学和有效模型

这项研究对Niraparib与Olaparib的药代动力学（PK）和疗效进行了比较，并针对BRCA野生型（wt）和BRCA突变型（mut）的肿瘤异种移植模型进行了对比。试验选择小鼠口服PARP抑制剂，剂量接近最大耐受剂量。为了进行PK分析，在多个时间点从BRCAwt和BRCA1mut肿瘤模型中采集血浆和组织样本。

结果：在两种模型中，Niraparib在肿瘤、大脑和血浆中的稳态暴露剂量均高于Olaparib。

Niraparib的一个特点是肿瘤暴露量是血浆暴露量的3倍多，这与临床情况下Niraparib的分布是一致的。Niraparib脑组织中的暴露量大约是Olaparib的18倍。此外，在难治性的BRCAwt模型和颅内模型中，即使Niraparib在较低剂量下也比Olaparib获得更强的抑制肿瘤生长作用。

从上述研究可知，在临床前的研究中，在多个肿瘤模型中与Olaparib相比，niraparib治疗诱发了更强的抗肿瘤活性，包括1个颅内肿瘤生长模型，而不论BRCA是否突变。

铂敏感复发性卵巢癌

III期随机对照研究ENGOT-OV16/NOVA:Niraparib在复发性卵巢癌(ROC)患者中的长期安全性数据

Niraparib 在美国和欧洲获批用于含铂化疗获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的成年铂敏感复发的上皮卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌患者进行单药维持治疗。此次报道复发性卵巢癌患者使用niraparib维持治疗3.5年后治疗期间出现的不良事件的发生率。

NOVA研究设计

数据截止(2017年9月)，gBRCAmut队列(n=136)的平均暴露时间和中位暴露时间分别为15.6和13 mos(范围0-41 mos)，非gBRCAmut队列(n=231)的平均暴露时间和中位暴露时间分别为11和7 mos(范围0-41 mos)。对不良反应的管理需要对剂量进行调整。在试验过程中，剂量调整普遍发生，且不影响疗效。

评估TEAE发生率的时间间隔为：0-3个月、3个月-1年、1-2年和2-4年。

gBRCAmut队列和非gBRCAmut队列两组患者在初始剂量调整后TEAE发生率相似。

Niraparib维持治疗显示了良好的长期耐受性。血液系统相关AE更频繁地发生在早期，大多数 AE(任何等级和等级≥3肠胃,疲劳和失眠)在前3个月通过剂量调整就可以缓解。血液和胃肠相关AE，疲劳和失眠在3个月后是罕见的。在1年后，≥3级贫血的发生率降低到小于1%。

肝脏功能出现异常的情况很罕见。 

长期耐受性在维持治疗中至关重要。NOVA研究中经Niraparib治疗的相当一部分患者显示出长期应答。经过剂量调整后的Niraparib显示出很好的长期耐受性，包括接受治疗时间大于3年的患者。长期治疗中，Niraparib与安慰剂的TEAEs发生率相似。NOVA研究为Niraparib的剂量个体化方法以及长期安全使用提供了支持依据。

全球III期SOLO2研究-中国队列

SOLO2评估口服PARP抑制剂olaparib 在PSR OC和BRCA1/2突变(BRCAm)患者中的疗效。奥拉帕尼比安慰剂显示有统计学意义的PFS改善，耐受性良好。此次单独对的中国SOLO2患者进行了分析。主要终点是研究者评估的PFS (RECIST v1.1)。采用盲法独立中心复查(BICR)对PFS进行敏感性分析。

结果：SOLO2研究在中国13个研究中心随机入组32例患者(Olaparib, n=22;安慰剂,n = 10)。奥拉帕尼治疗组对比安慰剂在疾病进展或死亡风险方面降低了56%(全球研究中降低了70%[63%成熟度])。奥拉帕尼组最常见的不良反应是恶心(n=18; 81.8%)和贫血(n = 9; 40.9%)。CTCAE G≥3 AEs 在Olaparib组观察到36.4%和安慰剂组10.0%。没有AEs导致研究永久终止治疗。

结论： SOLO2中国队列虽然很小，但中国卵巢癌患者进行的olaparib 300 mg剂量的维持治疗疗效和安全性与全球研究结果基本一致。 

III期临床研究ARIEL3：亚组分析先前贝伐珠单抗对铂敏感复发性卵巢癌(ROC)的治疗对临床疗效的影响

Rucaparib对比安慰剂显著改善了所有患者群体中PFS，且不需要考虑生物标志物的状态。本探索性亚组分析了先前贝伐珠单抗治疗对研究者评估和盲法独立中心评估PFS的影响。曾使用贝伐珠单抗作为上一次治疗或更早治疗的患者允许入组(贝伐珠单抗的使用并不是分层因素)。PFS在3个预定义的队列中进行评估:BRCA突变;BRCA突变或BRCA野生型/杂合子丢失(LOH高);以及意向治疗人群。有效性和安全性数据的截止日期分别为2017年4月15日和2017年8月15日。 

研究设计

在ARIEL3中，375名rucaparib组的患者(22.1%)中83名，189名安慰剂组的患者(22.8%)中43名接受了贝伐珠单抗治疗。在Rucaparib组中，最常见的治疗相关不良事件(所有级别)是恶心(之前用过贝伐单抗：77.1%;未使用贝伐单抗：75.4%)和虚弱/疲劳(78.3%和67.8%)；最常见的G≥3治疗相关AE是贫血(28.9%和19.0%)。在ARIEL3中，rucaparib无论患者是否接受贝伐珠单抗治疗，都显著改善了所有预定队列中的PFS。

III期研究 GOG-0213: 铂敏感复发卵巢癌（PSOC）二次减瘤手术后含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗

240例分配到手术组中患者有216例接受了手术治疗，手术持续中位时间是230分钟，其中有16例患者因病灶不可切除或癌症扩散终止手术。总体上，146例（68%）患者达到R0切除。

单一病灶或1-2部位寡转移灶比例分别是37%和63%，这两组的患者比广泛转移患者有更高的R0切除率(P<0.005)。有寡转移病灶患者接受手术治疗与不接受手术治疗生存率相似。

有60例（28%）患者进行了一处或多处大/小肠梗阻切除术。

中位失血量是200ml，8%患者需要术中输入红细胞。围手术期血栓形成发生率为0.8%。30天发病率/死亡率分别是8.3%和0.4%。

试验结论：铂敏感复发卵巢癌患者行二次减瘤术是安全的，疾病体积越小越可以达到R0切除。二次减瘤手术并不能改善患者总生存。

ANTHENA（GOG-3020/ENGOT-OV45）卵巢癌一线含铂化疗之后Rucaparib+Nivolumab 2/3期随机、双盲、安慰剂对照研究设计公布

铂耐药复发性卵巢癌

紫杉醇周疗联合pembrolizumab治疗铂耐药复发卵巢癌的II期研究     

结果筛查了55例患者，42例接受治疗，37例患者可评估疗效，目前还有10例正在治疗中。平均年龄63岁（39-77）。

上述分析可见，紫杉醇周疗联合pembrolizumab治疗复发性卵巢癌，显示了疗效，并没有发现新的不良反应。

应用Nivolumab治疗铂耐药复发的卵巢癌的化疗敏感性

方法：实验回顾性分析了20名患有铂耐药性卵巢癌的患者的随访数据，这些患者在相关医院接受了纳武单抗临床试验。后续的数据包括治疗后的随访数据包括化疗方案、缓解率和总生存期。

结果：在20例患者中，2例对纳武单抗完全缓解（未应用其他化疗），且完全缓解后没有复发。其余18例则出现疾病进展。其中5例没有化疗，但接受了最佳的支持治疗，其余患者则在应用纳武单抗后接受PLD(n=4)，GEM(n=5)，CDGP(n=2)及其他化疗。其中2例部分缓解，1例疾病稳定，9例疾病进展及1例未评估。PLD、GEM、CDGP的最佳反应率/疾病控制率分别为50%/50%, 0%/20%,  50%/100%。

卵巢癌辅助化疗

辅助化疗是否提高I期卵巢黏液性癌生存？

方法：

结果：

• 4811例卵巢癌患者中，淋巴结切除率为70.2%，化疗比例为30.9%。

• IA/IB与IC期患者接受化疗比例分别为20.2%和60.2%，p<0.001。

• IC期、肿瘤体积大、高级别、未做淋巴结切除术是应用化疗指征。

• 接受化疗与未接受化疗者5年生存率分别是86.8%和89.7%，p=0.17。

• 对混杂因素比如病理亚型、年龄、保险类型、分级、淋巴结切除术、并发症进行控制后，发现化疗并没有提高生存率。 

结论：无论疾病的哪个阶段，CT与早期MOC患者的生存获益无关。

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