基于片段组合方法的新型蛋白激酶CK2抑制剂设计、合成及抗癌活性研究

项目名称： 基于片段组合方法的新型蛋白激酶CK2抑制剂设计、合成及抗癌活性研究

项目编号： No.81402852

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2014

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 张娜

作者单位： 北京工业大学

项目金额： 23万元

中文摘要： 蛋白激酶CK2是重要的抗癌药物研发靶点。但其多数抑制剂与ATP结合口袋部分亚位点形成局部性识别机制，且存在选择性低及毒副作用大等缺陷，设计靶向整体性识别结合口袋所有亚位点的化合物成为CK2抑制剂研究的目标。目前形成整体性识别机制的抑制剂是通过具有盲目性且命中率低的高通量筛选而获得，因此，设计合理且成功率高的化合物筛选策略是该类抑制剂研发的关键。前期工作中，我们首次基于已有抑制剂与结合口袋的多样化识别机制构建了药效基团片段库，并针对香豆素骨架进行药效基团片段的组合优化，得到具有整体性识别机制的新型高活性CK2抑制剂。本课题拟在此基础上，进一步针对活性分子骨架开展基于药效基团片段和整体性识别机制的抑制剂设计，改进其原有的局部性识别机制，评价其在分子及细胞水平上的生物抑制活性，并阐明其与CK2的作用机制，以获得活性高且类药性优的抗癌先导化合物，为靶向CK2新型抗癌药物研发提供理论基础和指导依据。

中文关键词： 蛋白激酶；抑制剂；片段组合；结构优化；抗癌活性

英文摘要： CK2 has been considered as a valuable drug target of cancer therapy. However, most of its ATP competitive inhibitors recognize a part of sub-sites in the ATP-binding pocket (named the sectional recognition mechanism), and have the low selectivity and high

英文关键词： Protein kinase CK2；Inhibitors；Fragment assembly；Structure optimization；Anti-cancer activity