氧化还原信号在SIRT1影响tat介导HIV转录激活的作用机制

项目名称： 氧化还原信号在SIRT1影响tat介导HIV转录激活的作用机制

项目编号： No.30800580

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2009

项目学科： 轻工业、手工业

项目作者： 张红胜

作者单位： 北京工业大学

项目金额： 18万元

中文摘要： 转录反式激活因子（Tat）蛋白在HIV-1 的转录过程中起着十分重要的调节作用。组蛋白去乙酰化酶SIRT1 可通过去乙酰化调节Tat 的活性，而SIRT1 的活性受到NAD+水平的调控。本研究以HeLa-CD4-LTR-βal 细胞为Tat 蛋白转录激活的模型，检测细胞内活性氧(ROS)的产生和氧化还原状态的变化及其涉及的信号转导通路。进一步探讨ROS 的产生，NAD+调控基因Nampt 的表达与SIRT1 表达的关系在Tat 蛋白介导的转录激活和HIV 感染复制中的作用。研究发现，转录因子NRF2通过抗氧化基因的合成能抑制Tat 蛋白介导的转录激活。AMPK信号通路在SIRT1抑制Tat 蛋白介导的转录激活过程中起重要的作用。AKT/NOX2/NFκ#20449;号途径在Tat介导的LTR转录激活中起重要的调控作用。天然药物有效成分姜黄素通过HDAC1的介导抑制Tat 蛋白介导的转录激活。此研究不仅有助于揭示氧化应激调控的表观遗传机制在HIV 基因表达中的作用，而且有助于为今后寻找新的抗HIV 药物靶点奠定良好的基础。

中文关键词： 转录反式激活因子；活性氧；SIRT1；氧化还原信号。

英文摘要： HIV-1 transactivator Tat protein plays a pivotal role in HIV-1 replication cycle. Lysine 50 in Tat, is deacetylated by the class III deacetylase sirtuin 1 (SIRT1). SIRT1 requires nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) as a cofactor, which links its activity to the metabolic state of the cell. In this study, we would select Hela-CD4-βal（MAGI） cells. Intracellular reactive oxygen species(ROS) and the redox status would be detected, involving in signaling pathways. Further, the role of the source of ROS, the expression of nicotinamide phosphoribosyltransferase (Nampt) and SIRT1 in Tat-mediated HIV-1 transactivation would be investigted. The results were shown that Nrf2 played an important role in inhibiting Tat-induced HIV-1 transactivation. SIRT1 was proved to inhibit Tat-induced HIV-1 transactivation through activating AMPK signaling pathway. Tat induced HIV-1 transactivation through AKT/NOX2/NFκsignaling pathway. HDAC1/ NFkB pathway is involved in Curcumin inhibiting of Tat-mediated HIV-1 transactivation.These findings could not only provide evidence of an important role of epigentices mechanism modulated by oxidative stress in HIV-1 gene expression, but also establish a good foundation for futher finding novel anti-HIV-1 drug target.

英文关键词： Tat; ROS; SIRT1; redox signaling.