【1620】【美国肿瘤科医师继续教育系列】mCRC进展时该如何治疗？

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

这篇文章是美国肿瘤科医师继续教育系列中的一部分，MD Anderson的Bekaii-Saab教授通过2份转移结直肠癌病例的诊疗，重点梳理了晚期结直肠癌肿瘤内科部分的基本知识与进展，是医师学习中不可或缺的重要补充。不过因为用药习惯及药物可及性原因，文中的一些治疗选择可能与国内略有不同。

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病例1

64岁男性因后腹膜淋巴结肿大、左右肝叶多发损害和双肺可疑结节进一步检查，胸腹盆腔CT见肝脏最大损害5×4cm，CEA增高，未发现RAS和BRAFV600E突变，HER2无扩增，MSS。因无RAS突变且原发肿瘤位于左半结肠，一线西妥昔单抗+FOLFIRI治疗，疗效显著，CEA下降，6个月后西妥昔单抗单药维持治疗。

4个月后CEA上升，重新启用FOLFIRI治疗，2个月后CEA继续上升，CT示肝脏、肺和淋巴结病灶进展，换用贝伐单抗+FOLFOX治疗，治疗期间出现神经病和高血压，贝伐单抗停用一周期，口服赖诺普利血压降至正常后继续贝伐单抗治疗，因神经病停用奥沙利铂，低剂量卡培他滨+贝伐单抗继续治疗，耐受性良好，4个月后神经病缓解，但疾病出现进展。

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下一步应如何治疗？

（A）继续卡培他滨+贝伐单抗

（C）FOLFOX+贝伐单抗

（B）FOLFIRI+贝伐单抗

（D）FOLFOX+帕尼单抗

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C

mCRC的现代治疗有多种药物，可以单药也可联合，包括5-FU/LV、卡培他滨、依立替康、奥沙利铂、贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗、瑞戈非尼和曲氟尿苷复方片。不过进展的转移性疾病并无标准治疗模式，治疗选择与治疗目标、既往治疗类型和时间、突变状态和治疗毒性有关。

FOLFOX+贝伐单抗使用3-4个月达最大疾病控制后应停用奥沙利铂，累积奥沙利铂剂量增加外周感觉神经病风险，OPTIMOX1研究显示“stop and go”策略能减少神经毒性而不影响OS。OPTIMOX2和CAIRO3研究均显示卡培他滨+贝伐单抗在一线治疗进展后仍可继续使用直至下一次进展。患者再次FOLFOX+贝伐单抗治疗4个月，出现1级神经病，同时疾病继续进展，平卧时右上腹疼痛加重，ECOG评分1，日常活动如常。

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下一步治疗最佳选择？

（A）FOLFIRI+雷莫芦单抗或单用雷莫芦单抗

（C）瑞戈非尼或曲氟尿苷复方片

（B）FOLFOX+阿柏西普或单用阿柏西普

（D）卡培他滨+贝伐单抗

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C

转移性疾病进展后正确的治疗选择依赖于以往治疗，NCCN不推荐使用丝裂霉素、阿霉素、紫杉醇、甲氨喋呤、舒尼替尼、索拉非尼、厄洛替尼或吉西他滨单药或联合治疗，上述药物均已证实无效。

正在治疗的mCRC发生进展时的一种治疗选择是瑞戈非尼，它是小分子多激酶抑制剂，靶向VEGF受体1、2、3，2012年FDA批准其单药治疗所有标准治疗进展的mCRC。CORRECT研究显示瑞戈非尼较安慰剂可适度增加总生存（6.4和5.0月），常见副反应是手足皮肤反应、疲劳、高血压、腹泻和皮疹；Concur研究显示≥2线治疗患者瑞戈非尼治疗较安慰剂延长生存（8.8和7.4月），提示既往治疗较少的患者瑞戈非尼获益可能更大。

曲氟尿苷复方片是核酸类似物和酶阻滞剂的复合物，能增加并维持血浆药物水平，FDA批准其治疗奥沙利铂和依立替康治疗进展的疾病。III期RECOURSE研究显示曲氟尿苷复方片治疗患者的总生存较安慰剂组改善（7.1和5.3月），亚组分析显示既往瑞戈非尼治疗并不影响疗效。瑞戈非尼和曲氟尿苷复方片均是三线治疗适应症，选择哪种药物依赖患者既往用药史。

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讨论后决定采用曲氟尿苷复方片治疗，该药最常见的副作用是什么

（A）脱发

（C）中性粒细胞减少

（B）头痛

（D）瘙痒

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C

最常见副反应中性粒细胞减少的发生率38%，白细胞减少发生率21%，发热性中性粒细胞减少生率4%。瑞戈非尼和曲氟尿苷复方片疗效与RAS和BRAF突变状态无关，如患者既往有中性粒细胞减少病史，使用瑞戈非尼治疗更适合，若有皮肤毒性或高血压病史则使用曲氟尿苷复方片更恰当。

初始4周每周就诊1次，以后每4周就诊1次，2周时出现2级手足皮肤反应，停药2周症状缓解。4周后因2级腹泻就诊。

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如何治疗腹泻？

（A）住院并静脉输液

（C）增加饮食摄入

（B）洛派丁胺

（D）观察24小时腹泻是否缓解

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B

化疗诱导的腹泻是mCRC治疗中应关注的，应注意腹泻程度和相关症状以及是否脱水，抗腹泻药物如洛派丁胺可用于1和2级腹泻，其它治疗包括避免饮食、使用增加大便体积药物，对严重病例应住院并静脉补充液体。该患曲氟尿苷复方片治疗8周时CEA开始下降，CT见疾病稳定，现继续治疗中。

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病例2

59岁女性既往无用药史，因虚弱感就诊，食欲下降致体重减轻5磅，有小细胞贫血，结肠镜见盲肠肿物，为分化差腺癌，基因分析NRAS突变，MSS。CT见多发肝损害和肺结节，CEA增加。开始FOLFOX＋贝伐单抗治疗，2个月后CT见疾病稳定，继续上述治疗2个月，复查CT见肝肺疾病进展。患者ECOG评分0，1级神经病，无其它毒性作用。

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下一步最佳治疗选择？

（A）卡培他滨＋贝伐单抗

（C）FOLFOX＋帕尼单抗

（B）FOLFIRI＋雷莫芦单抗

（D）FOLFOX+阿柏西普

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B

阿柏西普和雷莫芦单抗也是抗血管生成药物，用于≥二线治疗，雷莫芦单抗是VEGFR2拮抗剂，3期研究比较FOLFIRI±雷莫芦单抗治疗一线治疗进展mCRC，联合组改善生存（13.3和11.7月）；阿柏西普单抗能阻滞VEGF受体活化，VELOUR研究比较FOLFIRI±阿柏西普治疗奥沙利铂治疗后进展mCRC，联合组轻度改善生存（13.5和12.1月），无论是否使用过贝伐单抗，所有患者均有获益，但阿柏西普只有与FOLFIRI联合且患者未曾接受过FOLFIRI治疗时才有疗效；TML研究显示一线含贝伐单抗治疗进展后的mCRC接受二线化疗±贝伐单抗，联合组可适度改善生存（11.2和9.8月），获益并不依赖KRAS状态。

49%-82%的CRCs过表达EGFR受体，但无预测化疗反应作用，RAS/RAF/MAPK途径是EGFR下游，对化疗反应更具预测性，大量文献显示应早期检测RAS 和BRAF突变以安排最佳治疗计划。40%的CRC 发生KRAS外显子2突变，可预测西妥昔单抗和帕尼单抗治疗无效，NCCN推荐已知KRAS突变患者不应给予西妥昔单抗和帕尼单抗治疗，NRAS突变（外显子2、3、4）患者也不会获益于西妥昔单抗和帕尼单抗治疗。

10% CRC 发生BRAF突变，V600 E突变占80%，BRAF V600E突变也提示西妥昔单抗和帕尼单抗治疗无效，而且此类患者无论接受何种治疗预后皆差，NCCN推荐IV期疾病应行BRAF检查。另有约3%CRC有HER2过表达，RAS/BRAF野生型肿瘤中发生率较高，初步研究显示HER2过表达无预后作用，但可预测EGFR单抗耐药，NCCN目前暂不推荐CRC行HER2检查。

患者FOLFIRI+雷莫芦单抗治疗，耐受良好，只有1级腹泻和脱发，治疗2个月疾病稳定。

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FOLFIRI+雷莫芦单抗最常见副作用是什么？

（A）腹泻

（C）恶心

（B）高血压

（D）中性粒细胞减少

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D

雷莫芦单抗较安慰剂能改善总生存，副作用可控，中性粒细胞减少最常见，发生率38%，发热性中性粒细胞减少发生率3%，高血压11%，腹泻11%，疲劳12%。化疗期间发生中性粒细胞减少性发热并不少见，ASCO有很多指南指导相应治疗，低危发生并发症患者给予抗细菌或抗真菌药物预防，高危患者应给予粒细胞集落刺激因子治疗。

FOLFIRI+雷莫芦单抗治疗4个月后疾病仍处于稳定状态，遂开始5-FU+雷莫芦单抗治疗，出现3级高血压。

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下一步该如何治疗？

（A）继续5-FU，永久停用雷莫芦单抗，开始西妥昔单抗治疗

（C）暂停雷莫芦单抗，口服赖诺普利10mg，血压≤1级时重新开始雷莫芦单抗治疗

（B）继续雷莫芦单抗治疗，嘱患者减少盐摄入

（D）转为帕尼单抗治疗

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C

雷莫芦单抗+FOLFIRI治疗增加3级高血压发生率，可达11%，开始雷莫芦单抗治疗前应控制已有高血压，每2周或更频繁的监控血压，发生严重高血压时应暂停雷莫芦单抗，口服抗高血压药控制血压后可再开始雷莫芦单抗治疗。如果高血压不能很好控制或出现高血压危象、高血压脑病，应永久停用雷莫芦单抗。

继续治疗2个月后，CEA增高，CT也显示疾病进展，ECOG评分1，肝功轻度增加（3倍上限）。

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下一步最佳治疗是什么？

（A）西妥昔单抗

（C）曲氟尿苷复方片

（B）帕尼单抗

（D）瑞戈非尼

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C

如上所述NCCN推荐曲氟尿苷复方片和瑞戈非尼适合标准治疗进展的患者，无研究显示二者治疗的最佳顺序，因肝功改变本例患者优选曲氟尿苷复方片，瑞戈非尼增加肝毒性尤其是已存在肝功损伤时。曲氟尿苷复方片治疗4个月，疾病再次进展。

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如果患者是MSI-H此时最佳治疗是什么？

（A）5-FU

（C）派姆单抗

（B）卡培他滨

（D）单药阿柏西普

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C

有证据显示MSI-H肿瘤对PD-1抑制剂敏感，派姆单抗与PD-1结合后激发免疫识别和反应。2期研究采用派姆单抗治疗伴或不伴dMMR肿瘤，dMMR和pMMR结直肠癌的客观反应率分别为40%和0%，20周时PFS率分别为78%和11%，说明MSI可预测派姆单抗治疗有效性，NCCN推荐派姆单抗作为转移性dMMR CRC的二线或三线治疗。患者如果对派姆单抗耐受良好，将于3个月后接受CT复检。

CRC治疗包括多种模式，包括手术、放疗、放射介入和全身化疗，因此需要多学科诊疗，并应常规召开会议追踪患者的全程治疗，现已证实多学科诊疗模式可改善患者分期与治疗。

参考文献

https://www.medscape.org/viewarticle/885192

责任编辑：肿瘤资讯-斐斐

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