【Blood】多发性骨髓瘤影像学检查：Which? When?戳进来了解一下！

2019 年 2 月 12 日 肿瘤资讯

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

骨病是多发性骨髓瘤（MM）最常见表现，是终末器官损害标志，对多发性骨髓瘤诊断和指导治疗具有重要意义。传统X线灵敏度低，诊断溶骨性病变和评估治疗反应的能力有限，因此临床实践中迫切需要新的影像学技术。欧洲骨髓瘤网（EMN）和欧洲医学肿瘤学会（ESMO）指南推荐全身低剂量CT（WBLDCT）作为多发性骨髓瘤溶骨病变的初步评估，全身磁共振成像（WBMRI）作为骨髓受累的金标准成像，¹⁸氟-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET/CT）提供预后数据，优先用于治疗反应评估。意大利的Zamagni教授在《血液》（Blood）杂志上发文，就上述三种检查在多发性骨髓瘤诊疗中的应用进行了详细描述。

影像学检查在多发性骨髓瘤中的作用

多发性骨髓瘤治疗进展飞速，但骨骼受累仍显著影响临床预后，因此通过影像学检查明确骨病在多发性骨髓瘤诊疗中非常重要。此外，影像学检查还具有如下作用，如识别不良预后的髓外疾病（EMD），准确区分孤立性浆细胞瘤（SP）和多发性骨髓瘤，预测冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）早期进展为活动性疾病的风险，确定复发、易发生病理性骨折或神经并发症的部位，功能性成像还可很好地评估治疗反应深度，尤其适用于非分泌型多发性骨髓瘤、血浆游离轻链比正常者，对确定微小残留病（MRD）阴性也非常关键。

传统X线检查作为标准影像学检查已应用多年，但尚存局限性，检出溶骨损害需要丢失大于30%的小梁骨，研究时间长，骨盆和脊柱较难评估，无法区分继发于骨质疏松的椎体骨折和多发性骨髓瘤相关的椎体骨折，对骨愈合检查敏感性低致使评估治疗反应受限。近期研究表明，可疑冒烟型多发性骨髓瘤常规X线检查，骨病检出率降低25%～40%。鉴于此，2014年国际骨髓瘤工作组更新了多发性骨髓瘤诊断：①CT或WBLDCT或PET/CT上大于或等于1个溶骨损害，无论X线是否可检测到；②MRI上大于1个明确的（大于或等于5mm）局灶性骨损害（FL），符合多发性骨髓瘤相关骨病标准。研究明确证实，新的影像技术有更高的检出率。

新的影像学技术用于多发性骨髓瘤和冒烟型多发性骨髓瘤诊断

全身低剂量CT

采用WBLDCT技术检测全身溶骨性病变，准确性高，无需造影剂，辐射剂量比标准CT低2～3倍。有些研究显示，WBLDCT在诊断溶骨性病变方面优于WBXR，具有更高的敏感性和较高的检出率，尤其适合脊柱和骨盆病变的检测。CT还能提供脊柱不稳定和骨折风险信息，指导放射治疗和外科手术治疗。WBLDCT的主要作用是鉴定骨破坏，亦可在成人长骨中可检测到浆细胞（PC）浸润，结节或弥漫性浸润对预后有重要意义。

PET/CT

PET/CT通常以¹⁸氟-脱氧葡萄糖（FDG）为放射性药物，能检测骨破坏、评估肿瘤负荷和疾病活动性，因为多发性骨髓瘤的BMPC浸润为非均质性，而PET/CT对骨髓和骨皮质、松质骨改变均可检测，这一点非常有意义。PET/CT检测骨损害的敏感性和特异性在80%~100%，PET的功能性成像与CT的形态学评估的结合使其识别EMD最为有效。除EMD外，还可鉴定局灶性骨损害，而治疗前局灶性骨损害的数量和代谢程度是预测移植结果的独立因素，大于3个有FDG活性的FLs与更差OS和PFS相关。PET/CT的其他预后信息包括FDG摄取水平即SUVmax，通过比较治疗前后图像评估治疗的代谢反应。在IMWG关于FDG-PET/CT的共识中，FLs定义为FDG摄取高于骨髓造血组织和/或肝脏，直径至少5mm；弥漫性摄取定义为摄取超过肝脏；PET/CT的CT部分应与WBLDCT类似。

MRI

MRI对诊断多发性骨髓瘤骨受累很有价值，检测骨髓瘤细胞骨髓浸润的敏感性最高。通常，MRI上的多发性骨髓瘤病灶表现为T1加权低信号，压脂T2加权高信号，T1加权序列对比增强，椎间盘通常作为信号强度参考。根据MRI扫描厚度，直径至少5mm才能定义为局灶性骨损害。多发性骨髓瘤有5种骨髓受累的MRI模式：正常、局部、弥漫、局部与弥漫混合、多样化。造影剂多采用钆剂，并发症较少，但肾功能不全患者可发生严重并发症——肾源性系统性纤维化。并非每次检查均需造影剂，未增强MRI对骨髓也有很高分辨率。弥散加权成像（DWI）无需造影剂，通过测量组织中水分子运动区分细胞多少或微循环状况，采用表观扩散系数（ADC）半定量细胞数量，ADC与BMPC组织学浸润的相关性已明确证实。

研究表明，MRI诊断多发性骨髓瘤骨侵犯较WBXR更敏感，准确度更高，MRI和PET/CT检测FLs同样有效，MRI和WBLDCT检测骨损害和骨髓受累能力一致。MRI-FLs与已知预后因素相关，特别是与细胞遗传学相关，而弥漫性模式的预后意义不清，DWI技术可能有助于阐明其意义。

如何选择影像学检查

临床实践中不同影像学的应用有很大异质性，常受可及性、经验、支付能力和赔付条款的影响，IMWG、MEN和ESMO的推荐也不尽相同。无论选择何种技术，应牢记基线结果对治疗后相同结果的解释有很大影响。溶骨损害是开始多发性骨髓瘤治疗的主要原因，多数指南常规推荐WBLDCT作为评估多发性骨髓瘤骨病的标准，只有在无其他技术可用时才考虑X线检查。如CT未发现骨损害，优选MRI明确是否存在多个FLs。如强烈怀疑EMD、寡分泌或不分泌多发性骨髓瘤或需要系统评估MRD时，推荐PET/CT进行治疗反应评估。通常，WBLDCT对多数患者是很好的检查。

冒烟型骨髓瘤

高敏感成像技术对冒烟型骨髓瘤非常重要，冒烟型骨髓瘤为疾病早期，肿块和骨髓浸润通常很少。根据IMWG诊断标准，WBLDCT应首先用于检测所有可疑冒烟型骨髓瘤，若发现溶骨病变则诊断为多发性骨髓瘤，只有在无其他技术可用时才考虑X线检查。根据IMWG，如WBLDCT未显示骨破坏，应行MRI检查明确有无FLs，MRI上大于1个明确的局灶性骨损害，应诊断多发性骨髓瘤并需要治疗，单发局灶性骨损害或大于1个（小于5mm）或局灶性骨损害不明确时应进一步行CT或PET/CT检查，并在3～6个月内重复MRI检查，如FLs的大小或数量增加应开始治疗。冒烟型骨髓瘤随访期间，MRI显示FLs进展能很好地预测转化为活动性疾病，如果第一年无进展迹象，之后检查频率可降低，因为冒烟型骨髓瘤进展为多发性骨髓瘤的风险随时间推移而降低。冒烟型骨髓瘤影像学结果可用来识别高危患者，高危定义为MRI弥漫性异常或PET/CT局灶FDG摄取。总之，所有冒烟型骨髓瘤患者均应采用WBLDCT排除活动性疾病，如阴性应采用WBMRI排除大于1个局灶性骨损害。

新的影像学技术评估治疗反应及随访

治疗反应评估

肿瘤克隆大小的特异性标志物，包括M蛋白、sFLC、重链和骨髓浆细胞增生，是多发性骨髓瘤治疗后的基本评估内容。骨髓浆细胞（BMPCs）浸润为非均质性，有假阴性可能，骨髓评估不能鉴定移性播散——EMD逃逸。研究表明，单个个体的多发性骨髓瘤具有异质性，存在不同的疾病克隆，骨髓和FLs的基因构成不同，FLs越大，异质性越大。

更敏感检查技术的发展和高效新药的应用，使得多发性骨髓瘤治疗反应率明显提高，因此引入了治疗反应深度和MRD等概念，大量数据表明，反应深度与长期结果明显关联，MRD是治疗有效的可靠早期标志物。为了确保完全根除肿瘤，需对骨髓和髓外同时评估。确诊时即有EMD（5%~10%）或髓旁浆细胞瘤（50例）患者中常见骨髓MRD阴性而EMPC克隆增殖。骨骼X线检查不宜用于评估治疗反应，对骨愈合、软组织肿块的检测敏感度非常有限，功能成像优于形态学成像。

PET/CT

¹⁸F-FDG PET是评价肿瘤代谢、监测治疗反应很好的工具，能区分活动性和非活动性疾病，与低剂量CT同时检查可精确鉴定骨和髓外病变。研究表明，完成治疗后PET阳性病灶具有不良预后作用，PET/CT阴性提示治疗反应很好。诱导治疗后早期或ASCT前FDG-PET/CT＞3 FLs提示PFS和OS缩短，尤其是GEP定义的高危多发性骨髓瘤患者，在ASCT前FLs的FDG完全受抑与PFS和OS延长相关，传统定义的CR先于MRI正常，晚于PET/CT阴性结果。另一项研究显示，沙利度胺+地塞米松诱导治疗后持续高肿瘤代谢是ASCT后PFS较差的预测因素，而双次造血干细胞移植（ASCT）后 PET/CT阴性与持续疾病控制和OS延长相关。诱导治疗后PET/CT正常与PFS改善相关，而开始维持治疗前PET/CT阴转预示PFS和OS改善，PET/CT的预后价值独立于流式细胞术对骨髓MRD的评价。另有研究证实，FDG-PET/CT结合实验室参数可预测治疗后的进展风险，治疗期间或结束后获得PET FLs正常者的预后与基线代谢不增加患者的预后相似，FDG-PET/CT有助于评估治疗反应程度、早期发现复发。

完全缓解（CR）患者的MRD评估中，ASCT后FDG PET/CT阴性提示进展或死亡风险低于仍有代谢活性部位的患者。在一项189例患者的回顾性研究中，53%的患者取得传统定义的CR，其中29%PET/CT阳性，其中位PFS和OS明显短于PET/CT正常者，多因素分析显示，PET/CT阴性是预测PFS和OS延长的独立因素。另一项研究中，患者ASCT后PET阴性与PFS和OS改善相关，然而在一项前瞻性研究中，45例新诊断多发性骨髓瘤患者采用高效二代药物三联治疗，未发现PET/CT反应、临床疗效、MRD状态或PFS间存在关联性。

总之，目前认为¹⁸F-FDG PET/CT是评价和监测治疗代谢反应的首选成像技术，然而，使用¹⁸F-FDG PET/CT可能出现假阴性和假阳性结果，假阴性可能与高血糖或最近应用过高剂量糖皮质激素相关，可导致暂时的代谢抑制。此外，有报道显示，10%~15%患者的PCs因缺少己糖激酶而不摄取¹⁸F-FDG，¹⁸F-FDG PET/CT并不是此类患者评价治疗后代谢反应的合适工具。除¹⁸F-FDG外，不同代谢途径的新的示踪迹可能更敏感，目前正在研究中。放射性标记抗体成像主要源于肿瘤细胞抗原表达，与代谢过程无关，可更早、更具体地评估治疗反应。然而新示踪剂的应用较少，缺乏预后数据和报告标准，目前尚无法据其得出明确结论。目前¹⁸F-FDG PET/CT的标准化工作正在进行中。

MRI

MRI可以在骨破坏出现之前评估BMPC的浸润程度，敏感性和空间分辨率高，特别适合负荷较低的肿瘤。MRI改变模式与治疗反应相关，可用于评估多发性骨髓瘤治疗疗效，特别是MRI功能呈像是疾病治疗后评价的首选工具，但MRI假阳性发生率高，如病灶坏死就表现为假阳性。WB-DWIMRI能够定量评估疾病负荷， ADC测量受组织微结构影响并与骨髓细胞含量相关，是诊断弥漫性骨髓疾病的合适工具，敏感度高，与骨髓活检标本的相关性高于PET/CT，治疗后缓解患者的ADC值有明显变化。目前，DWIMRI评估治疗代谢反应应用广泛，但缺少对结果获取与解释以及报告的共识，而结果的解释必需考虑微环境和细胞差异以及因年龄和治疗导致的坏死，因此需要放射科医生和临床医生的共同努力。

如何选择影像学检查

¹⁸F-FDG PET/CT是目前评价和监测治疗反应的最佳成像技术，治疗后影像结果与最终临床结局相关，建议每个患者治疗后评估MRD时都进行PET/CT检查，PET区分细胞组织和坏死的能力对评价治疗后疾病残留非常关键。与¹⁸F-FDG PET/CT相比， WB-DWMRI评价治疗反应缺乏前瞻性数据，如果治疗后评估阴性，无证据支持复发前进行动态评估，有残留病变者，建议每年随访1次，因早期进展风险较高。

新的影像学技术用于多发性骨髓瘤复发的诊断

对于多发性骨髓瘤患者和怀疑复发的患者，其诊断需要肿瘤生长的直接证据和/或存在器官损害。WBLDCT为诊断时首选的检查。如果有生化进展，或肿瘤负荷低，MRI或PET可能更适合，与冒烟型多发性骨髓瘤的推荐一致。疾病进展时为非分泌或寡分泌型者，PET/CT优选，可以提供疾病活动的客观标志，此时PET/CT对临床结果也有预测作用。

未来发展

尽管新成像技术的不断发展与应用，但仍存在有待解决的问题，特别是应用功能呈像进行骨髓外的MRD评估时。为了更好地使用影像学评估治疗后代谢反应，还需要明确如下内容。

首先，技术获取、解释和报告的标准化。目前，¹⁸F-FDG PET/CT、WBMRI和WBLDCT正向这一目标努力。为了提高功能呈像的灵敏度和准确性，应对新型PET/CT示踪剂和DWIMRI进行研究，并将其与临床结果相关联。此外，需对治疗前后DWIMRI和PET/CT进行比较，确定不同亚组患者和不同疾病状态下的最恰当的检查方式。非常重要的是，应在骨髓水平上建立完全代谢反应与流式或测序MRD阴性的一致性。此外，还应明确何时进行影像检查以评估持续MRD阴性。MRD评估对治疗策略的影响也有待确定。即将进行的研究将有助于解决上述问题。

参考文献

Elena Zamagni, Paola Tacchetti and Michele Cavo.Imaging in multiple myeloma: Which? When?Blood 2018

http://www.bloodjournal.org/content/early/2018/12/21/blood-2018-08-825356

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee

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