呋喹替尼三线治疗NSCLC的Ⅱ期临床研究结果在线发表于《临床肿瘤学杂志》(JCO) ——呋喹替尼治疗晚期NSCLC未来可期

整理：肿瘤资讯编辑部

来源：中国医学论坛报今日肿瘤

呋喹替尼是由和记黄埔医药自主研制，与礼来共同开发的新型、口服、高选择性血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其在结直肠癌中已获成功，在非小细胞肺癌（NSCLC）和胃癌等多种实体瘤中的相关临床研究正在进行。上海交通大学附属胸科医院陆舜教授先后牵头了3项呋喹替尼在NSCLC治疗领域的研究，包括呋喹替尼联合吉非替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC的Ⅱ期研究、呋喹替尼单药治疗晚期NSCLC的Ⅱ期研究以及在此研究结果的基础上开展的呋喹替尼单药治疗晚期NSCLC的Ⅲ期研究（FALUCA）。2018年3月13日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology, JCO）在线全文发表了呋喹替尼单药治疗晚期NSCLC Ⅱ期临床试验的研究结果，引起广泛关注。现本报整理研究相关内容，并特邀陆舜教授就本研究进行深入解读及分析，以帮助广大读者理解研究关键信息。 

               

陆舜

教授

上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤临床医学中心主任
ASCO多学科诊治小组（MCMC）成员
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology及The Oncologist杂志编委
国家食品药品监督管理局新药评审专家
中华医学会肿瘤学会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长兼常委

研究详情——呋喹替尼三线治疗晚期非鳞NSCLC达到主要终点且安全性良好

研究背景

本研究旨在评价呋喹替尼单药联合最佳支持治疗（BSC）对比安慰剂联合BSC在二线标准化疗失败的晚期非鳞状细胞NSCLC患者中的疗效及安全性。

研究方法

本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床研究，共入组中国12家中心的91例患者。根据患者表皮生长因子受体（EGFR）基因突变状态（突变/野生型/未知）进行分层。患者按2:1的比例随机分配至呋喹替尼联合BSC组和安慰剂联合BSC组。主要研究终点为盲态影像中心评审（Blinded Image Central Review, BICR）委员会独立评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点为研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）及安全性评价指标。

研究结果

研究结果显示，呋喹替尼组BICR评估的中位PFS为3.8个月，显著优于安慰剂组的1.1个月[BICR评估的分层风险比（HR）=0.34，95%可信区间（CI），0.20~0.57，P＜0.001，图]。在第3个月和第6个月时，呋喹替尼组的生存率分别为90.2%和67.2%，安慰剂组的生存率为73.3%和58.8%。呋喹替尼组和安慰剂组的ORR分别为13.1%和0%（P=0.041），两组的DCR分别为60.7%和13.3%（P＜0.001）。安全性分析显示，呋喹替尼的安全性良好，呋喹替尼组最主要的3级以上不良事件包括高血压（8.2%）、手足综合征（4.9%）和蛋白尿（4.9%）。

研究结论

呋喹替尼三、四线治疗晚期NSCLC患者的PFS获益优于安慰剂，且安全性良好。

巅峰对话——呋喹替尼为NSCLC三线治疗带来新希望

呋喹替尼有望打破NSCLC三线治疗“困局”

近年来，NSCLC治疗的研究进展可谓日新月异。传统化疗加之发展迅猛的靶向治疗及免疫治疗，使越来越多的患者有了接受多线治疗的可能性，NSCLC的一线及二线标准治疗也在不断更新。但遗憾的是，NSCLC三线治疗始终没有较大突破，尽管靶向药物厄洛替尼曾被推荐作为三线标准治疗之一，但深入研究发现，其仅对EGFR突变患者有效，而EGFR野生型患者无法从中获益。此外，免疫治疗也正在逐步成为一线或二线标准治疗，但仍有许多患者对免疫治疗无应答。化疗仍是大部分患者的主要治疗选择。总体而言，NSCLC患者在多西他赛二线化疗失败后，目前尚无标准治疗，这使得很大一部分患者的三线治疗陷入“困局”。

VEGFR-TKI是一类小分子抗肿瘤血管生成药物，通过调节肿瘤微环境，达到抑制肿瘤生长的作用。呋喹替尼是和记黄埔医药公司开发的新一代VEGFR-TKI，与其他VEGFR-TKI相比选择性更高，毒性更低。尽管既往老一代VEGFR-TKI在NSCLC三线治疗中的尝试以失败告终，但值得注意的是，仍有部分患者取得一定获益，这提示VEGFR通路并非完全不可行，仍有待继续探索。与此同时，呋喹替尼I期研究显示，接受呋喹替尼治疗的NSCLC患者中（4/7）获得了部分疾病缓解 (PR)，在此基础上，呋喹替尼单药三线治疗NSCLC的II期研究应运而生。

设计严谨，管控得当，中国研究获得国际认可

本研究是一项随机双盲研究，鉴于NSCLC三线没有标准治疗，所以选择安慰剂进行对照，按照2:1的比例随机分配患者接受呋喹替尼或安慰剂进行治疗，主要研究终点为PFS。从研究结果来看，经BICR评估的呋喹替尼组的中位PFS达到安慰剂组的3倍左右（3.8个月对1.1个月），具有显著统计学意义。

此外，考虑到中国患者中EGFR突变患者的占比较高，所以研究选择EGFR是否突变作为分层因素之一。EGFR突变型及野生型患者亚组分析显示，EGFR突变型及野生型患者接受呋喹替尼治疗的PFS均显著优于安慰剂，这意味着这两种人群都有可能在呋喹替尼治疗中获益。

本研究成功发表于肿瘤领域国际顶级杂志JCO，这表明本研究从试验方案设计的严谨性、数据统计分析的科学性到随访数据的完整性都得到了国际同行的认可，在国际舞台上展现了中国学者的风采。

实事求是，呋喹替尼单药治疗NSCLC的III期研究值得期待

基于科学实事求是的原则，本研究公布的亚组分析结果显示EGFR突变型及野生型患者接受呋喹替尼治疗的PFS显著优于安慰剂，但EGFR野生型安慰剂组患者的总生存（OS）在数值上长于呋喹替尼组。在解读亚组分析结果时应注意，目前的II期研究是一项60对30的小样本研究，当针对EGFR是否突变将其再分成2个更小样本量的亚组进行分析时，个别样本的偏差就会导致研究结果偏倚。

因此，在II期研究已验证呋喹替尼单药三线治疗NSCLC有效的基础上，我们将继续开展更大样本量的III期研究。目前，III期研究（FALUCA）已在2018年2月完成527例患者入组，在III期临床试验中，主要研究终点也由PFS转变为“金指标”OS。通过扩大样本量，III期研究将会抵消类似II期研究中因个别数据偏倚造成的整体研究结果的偏倚。同时，从II期研究中的PFS及OS趋势来看，III期研究结果值得期待。

期待呋喹替尼开启我国NSCLC治疗新篇

呋喹替尼是一种新型口服VEGFR-TKI，用药剂量为每日1粒，与需要静脉输注的贝伐珠单抗不同，呋喹替尼给药更加便捷。同时，呋喹替尼的毒副反应相对较低，这与临床前研究显示的药物高度选择性相关。

目前，呋喹替尼在多个瘤种中的研究如火如荼，由中国人民解放军第八一医院秦叔逵教授和上海同济大学附属东方医院李进教授牵头的结直肠癌FRESCO研究III期临床结果已经在2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布，而由中山大学肿瘤医院徐瑞华教授牵头的胃癌III期研究（FRUTIGA）也正在进行中，早期研究结果显示呋喹替尼联合化疗安全可行。

在肺癌领域，呋喹替尼单药作为三线治疗的II期研究证明呋喹替尼能够显著延长PFS并提高疾病缓解率，期待在大样本III期研究中能够获得阳性结果。呋喹替尼的毒性较低，因此除单药应用外，呋喹替尼与其他作用机制的药物联合应用也是未来探索方向之一。

目前，我们正在开展EGFR-TKI联合VEGFR-TKI，即吉非替尼联合呋喹替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的II期研究，在2017年世界肺癌大会（WCLC）报告的早期结果显示，二者联合安全可行，目前该研究正在随访入组50例患者的生存情况，若有效性得到证实，预计吉非替尼联合呋喹替尼对比吉非替尼单药的III期研究亦将尽快启动。

在联合免疫治疗领域，IMPower150研究显示贝伐珠单抗联合阿特珠单抗和化疗取得了良好效果，这使我们看到了VEGFR-TKI联合免疫治疗的可行性，目前，呋喹替尼联合免疫治疗亦正在讨论中。

期待在未来，通过更多科学严谨的研究数据进一步证实呋喹替尼在NSCLC治疗领域中的积极作用，为更多患者带来获益。 

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