【2019ASCO直击】FMI CGP（全面基因组测序）：关注真实世界研究与罕见突变，助力NSCLC精准治疗

2019 年 6 月 11 日 肿瘤资讯

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随着基因检测技术的进步和更多治疗靶点的发现，多基因检测已成为重要的临床检测手段，其中应用较为成熟的是Foundation Medicine研发的全面基因组测序(CGP)平台。2019ASCO肿瘤大会上，共有20余篇以FMI产品作为主要检测手段的研究公布了结果，其中以非小细胞肺癌（NSCLC）领域的研究最多，主要包括TMB助力NSCLC免疫治疗疗效预测的真实世界证据、CGP为NSCLC提供更多的治疗选择以及探寻NSCLC中潜在的罕见治疗靶点。【肿瘤资讯】现对其中重要研究做一梳理，以飨读者。

FMI CGP结合真实世界数据，助力免疫治疗疗效预测

目前免疫治疗如火如荼，如何预测可获益人群一直是最前沿的研究领域，目前较为明确的是，进展期NSCLC的PD-L1（程序化死亡配体1）高表达和高TMB（肿瘤突变负荷）与IO（免疫治疗）治疗反应密切相关，若将二者联合可否更好的预测NSCLC IO疗效反应呢？为此采用FMI CGP对IO治疗前NSCLC标本行TMB评估并检测PD-L1表达。研究结果证实，TMB和PD-L1表达是各自独立的预测NSCLC IO治疗反应的标记物，二者预测能力相似，如果二者联合应用可提高对真实世界IO治疗反应的预测，其中NSCLC高TMB+高PD-L1表达预测rwTR（真实世界肿瘤反应）能力最高，而高TMB+低/阴性 PD-L1与低TMB+高PD-L1表达预测rwTR的能力相似。这项来自真实世界的研究结果显示，作为目前NSCLC IO疗效预测最常用的两个标记物虽然各自均有独立的预测疗效作用，却又可互为补充，联合应用可显著增加预测IO治疗反应的能力，为临床实践中更好的筛选可能获益于IO治疗的NSCLC患者提供了更好的依据，因此在临床实践中必需重视TMB和PD-L1表达的联合检测（ABS 2630）。

FMI CGP为患者提供更多治疗选择

虽然目前有关非小细胞肺癌的靶向治疗数量正在不断增加，但落实到个体患者时通常可用于选择的治疗手段非常有限，如何给患者更多、更有效的治疗选择是临床治疗的目标之一。不难想象，CGP完全可能比单一生物标志物检测能提供更多的靶向治疗选择。对数据库中5112例接受FMI CPG检测的患者进行研究显示，97%患者发现≥1个有功能的基因改变（GA），85%患者有≥1种潜在治疗选择，52%的患者有≥1种已获批准的用于NSCLC的治疗选择，33%的患者有≥1种已获批准的用于其他肿瘤的治疗选择。1366例可评估患者中，191例（14%）患者只有EGFR/ALK/ROS 1/BRAF（EARB）治疗选择，1170例（86%）患者具有非EARB 治疗选择，572例（42%）患者接受了FMI CPG报告中所列出的治疗，111例（8%）进入相关临床研究，非EARB 治疗选择患者中有377例（32%）是肿瘤突变负荷相关的治疗选择。这项真实世界的研究显示，基于FMI CGP的检测，可以为进展期NSCLC患者鉴定潜在的治疗选择/参加临床研究机会，最终使得近一半的患者有机会接受针对性的有效治疗或被纳入临床研究。因此FMI CGP完全超越单个标记物检测，为患者提供更多治疗的机会（ABS 9076）。

FMI CGP关注罕见肺癌驱动突变

随着NSCLC驱动基因的发现并成功指导了靶向治疗，目前正在不断尝试发现新的罕见驱动基因改变，以更好的指导个体化治疗。最近, 以外显子20插入（ex20ins）为靶点的抑制剂显示出良好的临床疗效，因此评估NSCLC中HER2 （ERBB2）ex20ins突变频度就非常有意义。对43706例进展期NSCLC患者的39644份组织标本和4062份血液循环肿瘤DNA（ctDNA）标本进行杂交捕获CGP分析。研究发现，HER2 ex20ins 仅见于1.5%的NSCLCs，且突变通常是排他性的，不与其他已知肺癌驱动基因改变同时发生。HER2 ex20ins占HER2改变NSCLCs的35%，共有28个独特的ex20 ins，最常见的是A775_G776insYVMA、G776>VC和P780_Y781insGSP。与野生型HER2　NSCLC相比，HER2 ex20 ins在腺癌、女性和低TMB（＜10 mut/Mb）肿瘤中发生率更高。YVMA和非YVMA ex20ins病例的组织学、性别、年龄、伴随HER2扩增或TMB无统计学差异。HER2 ex20ins虽然在NSCLC中发生率并不高，但是具有显著的排他性特点，且显著的临床特征为进一步检测提供了较为特异的线索，相信不久的将来针对ex20ins的治疗会如其他靶向治疗一样常规应用于临床实践（ABS 9063）。

NRG1融合作为有活性的驱动基因改变在NSCLC中发生率较高，尤其多见于侵袭性粘液腺癌（IMAs）。数据库收集病理证实的NRG1融合阳性的NSCLC 117例，其中经RNA测序确定者79.5% ，DNA测序确定者8.5%，FISH确定者12%。最常见的配对基因是CD74（32例，27.4%）、SCLAC3A2（20例，17.1%）和SDC4（6例，5.1%），多数患者为女性（64例，54.7%），从不吸烟（51例，43.6%），绝大多数为腺癌（IMA，111例，94.9%），多数肿瘤 PD-L1表达为阴性，无一例PD-L1高表达。上述数据显示，NRG1融合的检测可能需要多种检测方法，互为补充以提高检出率，现有治疗阿法替尼、免疫治疗±化疗的疗效差，需要新的治疗方法的尝试，因此CGP检测不但对确诊NRG1融合阳性NSCLCs有意义，对发现针对NRG1融合的新的治疗手段可能也会有巨大帮助（ABS 9081）。

韩宝惠

教授、博士及博士后导师

上海市领军人才、优秀学科带头人
上海市胸科医院呼吸内科主任
上海市胸部肿瘤研究所副所长
上海市胸科医院药物临床研究机构主任
亚太医学免疫学会肿瘤分会主委
国务院特殊津贴获得者
国家药监局（CFDA）审评专家
CSCO肿瘤血管靶向专业委员会主委
CSCO肿瘤NSCLC专业委员会副主委
中国抗癌协会全国肿瘤临床协作中心（CSCO）执行委员
中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委
中华医师学会呼吸分会常委等

点评：

现代肿瘤的诊疗正以加速度迈向真正的精准化进程上，从筛查、诊断、预后、指导治疗和疗效预测上均显示出对精准的迫切需求，同时也明确提示了精准带来的巨大临床获益。基于二代测序技术进行的FMI CGP检测正是基于这样的大环境下而产生，在肿瘤精准治疗的前沿阵地上发挥了巨大作用，亦因此为越来越多的医生、患者和公众所关注，并逐步认识到其对肿瘤综合诊疗的重要性。

肺癌精准医疗一直引领肿瘤整体精准诊疗的风向，2019ASCO会议上基于FMI CGP检测进行的多项肺癌研究结果再次证实了CGP检测的巨大实力，有能力提供有功能基因改变的数据以及TMB数据等，为更好的预测NSCLC IO治疗反应提供了更多可参考的数据，方便临床更好的筛选NSCLC IO治疗获益患者；同时大PANEL基因检测结果可为真实世界中的患者提供更多的治疗选择可能或有机会参加临床研究，这对患者、对医生的重要意义不言而喻；非小细胞肺癌的驱动基因分型已经越来越精细，越来越多罕见基因的发现使更多患者有机会接受有针对性的靶向治疗，CGP检测因其同时检测多个基因，因此是发现罕见基因改变的最有力的工具，对携带罕见基因突变的患者尤其适用。

总之，越来越多真实世界研究数据和临床研究数据充分表明，CGP检测已成为肿瘤精准诊疗中不可或缺的工具，现在及未来的临床实践和临床研究中应积极提倡CGP检测，以保证真正意义上的精准诊疗的实施，同时探索GCP检测更多的临床应用，以更好的服务于临床。