Background. Alzheimer's disease and related dementia (ADRD) are characterized by multiple and progressive anatomo clinical changes. Yet, modeling changes over disease course from cohort data is challenging as the usual timescales are inappropriate and time-to-clinical diagnosis is available on small subsamples of participants with short follow-up durations prior to diagnosis. One solution to circumvent this challenge is to define the disease time as a latent variable. Methods: We developed a multivariate mixed model approach that realigns individual trajectories into the latent disease time to describe disease progression. Our methodology exploits the clinical diagnosis information as a partially observed and approximate reference to guide the estimation of the latent disease time. The model estimation was carried out in the Bayesian Framework using Stan. We applied the methodology to 2186 participants of the MEMENTO study with 5-year follow-up. Repeated measures of 12 ADRD markers stemmed from cerebrospinal fluid (CSF), brain imaging and cognitive tests were analyzed. Result: The estimated latent disease time spanned over twenty years before the clinical diagnosis. Considering the profile of a woman aged 70 with a high level of education and APOE4 carrier (the main genetic risk factor for ADRD), CSF markers of tau proteins accumulation preceded markers of brain atrophy by 5 years and cognitive decline by 10 years. We observed that individual characteristics could substantially modify the sequence and timing of these changes. Conclusion: Our disease progression model does not only realign trajectories into the most homogeneous way. It accounts for the inherent residual inter-individual variability in dementia progression to describe the long-term changes according to the years preceding clinical diagnosis, and to provide clinically meaningful information on the sequence of events.


翻译:阿尔茨海默氏病和相关的痴呆症(ADRD)的特征是多重和渐进的肛门临床变化。然而,根据组群数据对疾病过程的变化进行模型化分析具有挑战性,因为通常的时间尺度不适当,而且对诊断前跟踪期较短的参与者进行时间到临床诊断的小子样本进行时间到临床诊断。避免这一挑战的一个解决办法是将疾病时间定义为潜伏变量。方法:我们开发了一种多变混合模型方法,将个人轨迹与潜伏疾病时间相调整,以描述疾病发展过程。我们的方法利用临床诊断信息作为部分观测和大致参考来指导潜在疾病时间的估计。模型估算是在使用斯坦的Bayesian框架下进行的。我们用5年后续时间对MOTO研究的2,86名参与者采用了这一方法。12个ADRD标记的反复测量来自脑骨质液、大脑成像和认知测试。结果:在临床诊断前的20年中估计潜伏疾病时间跨了临床诊断。考虑到70岁的女性的内分机体病变过程,在C-C-CLADL IML 十年前的顺序上,我们观察到了C-IMFILADAD AS IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM 10 IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM 10 IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM IM

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