JAK/STAT信号通路与DNA甲基化和组蛋白乙酰化在大肠癌发生中的网络调控机制

项目名称： JAK/STAT信号通路与DNA甲基化和组蛋白乙酰化在大肠癌发生中的网络调控机制

项目编号： No.30800513

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2009

项目学科： 轻工业、手工业

项目作者： 陆嵘

作者单位： 上海交通大学

项目金额： 19万元

中文摘要： JAK/STAT信号通路的失调与肿瘤发生发展有关。DNA甲基化和组蛋白乙酰化修饰是表观遗传修饰调控基因表达的重要方式，两者在大肠癌中处于紊乱状态。我们对JAK-STAT信号传导途径与DNA甲基化/组蛋白乙酰化间是否存在网络调控关系及其在肿瘤发生发展中的作用机制进行了系统性研究，结果发现在人大肠癌组织中存在JAK-STAT通路异常激活，而降低DNA甲基化的5-aza-dC及提高组蛋白乙酰化的TSA均可有效抑制大肠癌细胞中该信号通路的活化,从而抑制大肠癌细胞增长并诱导其凋亡和细胞周期阻滞。本课题明确了JAK/STAT信号途径对肿瘤进程的影响；提出了JAK/STAT信号在大肠癌发生、发展和转移中的确切机制，以及DNA甲基化和组蛋白乙酰化参与JAK/STAT途径的调控作用，并在国内外首次将JAK/STAT信号传导与表观遗传修饰结合起来分析它们在肿瘤的分子防治方面的可行性。研究成果不仅丰富了表观遗传修饰理论，更重要的是能够为大肠癌进一步的化学干预与分子治疗提供了新的靶点，具有重要的理论意义和临床指导价值。研究成果先后发表SCI论文3篇（已经标注），累积影响因子为13.5 分。

中文关键词： JAK/STAT信号通路；表观遗传学；大肠癌

英文摘要： Disregulation of JAK/STAT signal pathway can cause abnormal cell differentiation, proliferation and apoptosis, and accelerate angiopoiesis and tumor metastasis, which is correlated with the development of cancer. Epigenetic modification such as DNA methylation and histone acetylation is an important way to regulate the gene expression. We investigated the relationship between JAK/STAT signal pathway and colorectal cancer by interfering tumor cell in vivo and in vitro.We found the abnormal activation of JAK-STAT signal pathway in colorectal cancer tissues. Inhibition of JAK1, 2/STAT3 signaling induces apoptosis, cell cycle arrest, and reduces tumor cell invasion in colorectal cancer cells.Inhibition of DNA methyltransferase by 5-aza-dC induces G2 cell cycle arrest, apoptosis and reduces tumor cell invasion in colorectal cancer cells via inhibition of JAK2/STAT3/STAT5 signalling.TSA, a Histone Deacetylase Inhibitor, suppresses JAK2/STAT3 signaling via inducing the promoter-associated histone acetylation of SOCS1 and SOCS3.Our study explored the role of JAK/STAT signal pathway and epigenetic modification in the develpopment of colorectal cancer and mechanism of network control, which is crutial to the development of the new drug and prevention of colorectal cancer.Three scientific articles were published in SCI journals (total IF 13.5）.

英文关键词： JAK/STAT signal pathway; epigenetic; colorectal cancer