探讨RNA代谢紊乱所致神经退行性疾病的发病机理

项目名称： 探讨RNA代谢紊乱所致神经退行性疾病的发病机理

项目编号： No.81371361

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2013

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 贾怡昌

作者单位： 清华大学

项目金额： 70万元

中文摘要： RNA代谢紊乱近年来被认为是神经退行性疾病的关键致病因子之一，但其如何致病一直是本研究领域急待解决的核心问题，部分因为缺少合适的动物模型。最近，我发现一个U2 snRNA基因上的突变，导致突变小鼠神经退行性病变 (Jia et al. 2012, Cell.)。U2 snRNA是参与前体mRNA剪接的基本元件，负责> 99％的人类前体mRNA剪接，但这一突变特异性影响选择性前体mRNA剪接，造成小内含子堆积。我们的发现首次为RNA代谢紊乱致神经退行性疾病提供了直接的证据。基于这一模型，我们提出异常地RNA序列堆积，通过竞争RNA结合蛋白，影响其正常功能而致病的假说。另外，我的最新结果提示，不同近交系小鼠存在显性遗传修饰因子，可大大缓解突变小鼠神经退行性病变。在此申请中，我们将验证异常RNA序列堆积的致病假说，并确定遗传修饰因子。我们的结果将对于理解RNA代谢紊乱的神经致病机制具有重要意义。

中文关键词： u2 snRNA；可变剪接；神经退行性疾病；小鼠正向遗传学；

英文摘要： RNA metabolism abnormalities have been associated with disease, particularly neurodegenerative disorders. However, the mechanisms underlying disease are largely unknown, partially because of the absence of an ideal disease model that can directly link spl

英文关键词： U2 snRNA；alternative splicing；neurodegeneration；mouse forward genetic screen；