NOTCH1调控的靶基因DEPTOR促进急性T淋巴细胞白血病的机制和功能研究

项目名称： NOTCH1调控的靶基因DEPTOR促进急性T淋巴细胞白血病的机制和功能研究

项目编号： No.81470332

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2015

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 刘胡丹

作者单位： 华中科技大学

项目金额： 75万元

中文摘要： 急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)是一种常见儿童血液癌症疾患，无特效治疗药物，严重威胁未成年白血病患者的生命和健康。申请人前期研究表明，异常激活的NOTCH1在T-ALL病理过程中发挥重要作用，并通过全基因组表达谱分析鉴定出NOTCH1转录激活的新型靶基因DEPTOR,推测DEPTOR可能介导T-ALL病程中信号通路的相互交流，但其分子机制尚不明确。本项目拟通过分子生物学、细胞生物学和模式动物等学科交叉的研究方法，探讨DEPTOR在T-ALL病理过程中的功能：①利用细胞系分析DEPTOR在T-ALL细胞中的调控机制；②采用斑马鱼模型研究DEPTOR在T-ALL发生过程中的致病机理； ③采用小鼠模型探索DEPTOR在T-ALL病程发展维持中的作用。本项目预期成果可望揭示T-ALL发病的新机制，诠释DEPTOR在T-ALL发病过程中的作用，以期为针对DEPTOR的白血病靶向治疗提供理论依据。

中文关键词： 儿童急性淋巴细胞白血病；信号通路；发病机制；靶向治疗；分子生物学

英文摘要： Acute T-cell lymphoblastic leukemia (T-ALL) is a common aggressive and life-threatening hematological malignancy often occurring in children and adolescents, yet molecular pathogenesis of which remains unclear. We previously reported the important role of activated NOTCH1 in T-ALL pathogenesis and carried out the genome-wide microarray analyis to identify a novel downstream target gene DEPTOR. Our preliminary data show that DEPTOR likely mediates the crosstalk of oncogenic signaling pathways in T-ALL, the precise mechanism of which remains to be determined. We aim to understand whether and how NOTCH1-induced DEPTOR functions to put forward T-ALL. Using combinatory approaches of molecular biology, cellular biology and animal modeling, we will ① determine how DEPTOR is regulated and how DEPTOR modulates other signaling pathways in T-ALL cell lines; ② study whether and how DEPTOR is required in leukemia onset in zebrafish T-ALL models; ③ examine whether and how DEPTOR is essential for T-ALL maintenance in xenograft and bone marrow transplant mouse models. This DEPTOR study will help decipher the molecular pathogenesis of T-ALL and possibly translate into a novel therapeutic strategy targeting DEPTOR for T-ALL treatments.

英文关键词： Pediatric acute lymphoblastic leukemia;Signaling transduction;Pathogenesis;Targeted therapy;Molecular biology