【2018 CTOS】晚期软组织肉瘤领域热点速递

2018 年 12 月 27 日 肿瘤资讯

作者：刘欣复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科

来源：肿瘤资讯

2018年结缔组织肿瘤学会（Connective Tissue Oncology Society, CTOS）年会于11月14日－17日在意大利罗马举行。CTOS成立于1997年，是一个由关注结缔组织肿瘤的医师和科学家组成的国际组织。CTOS年会为国际上为数不多的肉瘤领域的专业学会，内容涵盖肉瘤的各个类型。笔者选取了本次会议上晚期软组织肉瘤一些亚型的相关报道进行汇总。

刘欣

博士、副主任医师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师
CSCO黑色素瘤专家委员会委员
CSCO黑色素瘤专家委员会青委会委员
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会会员

1. 平滑肌肉瘤最佳一线化疗方案探索

Propensity score matching analysis of doxorubicin plus dacarbazine, doxorubicin plus ifosfamide or doxorubicin alone as first-line treatment for advanced, metastatic or unresectable leiomyosarcoma: a retrospective study from the EORTC soft tissue and bone sarcoma group. Authors: Lorenzo D’Ambrosio, Nathan Touati, Jean-Yves Blay, et al.

晚期平滑肌肉瘤一线治疗仍以阿霉素单药或联合治疗为主。既往回顾性资料显示，该组织学类型中异环磷酰胺活性有限，而一些数据显示达卡巴嗪的抗肿瘤活性高。该研究回顾性评估了多柔比星+达卡巴嗪（DoDa），多柔比星+异环磷酰胺（DI）和多柔比星单药（Do）作为晚期平滑肌肉瘤的一线治疗方法。

研究入组≥18岁，ECOG PS ≤2，具有可测量病灶（RECIST1.1），无严重并发症，治疗时间在2010年1月至2015年12月间的平滑肌肉瘤患者。研究终点为无进展生存 (PFS)、总生存 (OS)和总有效率(ORR)。结果共入组303例患者，女性216例(71%)，中位年龄58岁(20-87岁)。DoDa、DI和Do组病例数分别为117例(39%)、71例(23%)和115例(38%)；未调整的mPFS分别为9.4个月、6.8个月和5.4个月，ORR分别为36.8%、21.5%和25.9%。通过调整基线特征来弥补非随机性后，DoDa组的mPFS比Do组明显更长（分别为9.2个月和4.8个月，p<0.01），mOS较DI组和Do组均更长（分别为36.8、21.9和30.3个月）。

本研究是迄今针对晚期平滑肌肉瘤一线化疗样本量最大的回顾性研究。研究结果显示多柔比星+达卡巴嗪的用药方案对晚期平滑肌肉瘤最有效。但由于为单中心回顾性研究，需要进一步开展DoDa方案治疗平滑肌肉瘤的前瞻性试验。

2. MDM2 +内膜肉瘤治疗方案探索

SYSTEMIC TREATMENTS IN MDM2 + INTIMAL SARCOMA: A MULTICENTRE EXPERIENCE WITH ANTHRACYCLINE, GEMCITABINE AND PAZOPANIB WITHIN THE WORLD SARCOMA NETWORK (WSN).

Authors: Anna Maria Frezza, Tarek Assi, Luigi Mariani, et al.

内膜肉瘤（Intimal sarcoma，IS）是一种非常罕见的肿瘤，以MDM2和CDK4扩增为特征。IS患者预后不良，中位生存时间约为一年。目前全身治疗方面的数据有限。该研究回顾性分析了欧洲、美国和日本的16个肉瘤中心的IS患者。入组标准为2001.10-2018.5接受过蒽环类药物为基础、吉西他滨为基础的治疗或帕唑帕尼治疗的IS患者。共入组83例患者，60例患者MDM2阳性。中位年龄48岁，女性47例 (57%)。原发部位为肺动脉(51;61%)，心脏(27，33%)和其他部位(5,6%)。76例(92%)接受基于蒽环的方案，29例(35%)接受吉西他滨为基础的方案和10例(12%)接受过培唑帕尼，20例(24%)接受了不止一种治疗。

蒽环组中，之前中位治疗线数为0。57例患者可评价疗效，CR 3例(5%)，PR 18例 (32%), SD 27例(47%)，PD 9例(16%)。ORR 为37%，对于局限期患者(N=27)，中位TTP和OS分别为14个月和51个月。对于晚期患者(N=49)，中位PFS和OS分别为8个月和22个月。

吉西他滨组中，之前中位治疗线数为0，28例患者可评价疗效，PR 3例 (11%)，SD 8例(29%)，PD 17例(61%)。ORR 为11%。对于晚期患者（N=27），中位PFS和OS分别为3个月和13个月。

培唑帕尼组中，所有患者均为晚期并可评估疗效，之前中位治疗线数为2。PR 1例 (10%)，SD 3例(30%)，PD 6例(60%)。ORR 为10%。中位PFS和OS分别为4个月和12个月。

本回顾性研究证实了蒽环在IS中的疗效。并且在22例心脏IS患者中，无毒性相关死亡。吉西他滨和培唑帕尼的治疗效果不太理想，可以作为后线治疗或用于不适合蒽环类药物治疗的病人。内膜肉瘤患者预后较差且急需新药的研发，包括MDM2/CDK4抑制剂。

3.高分化/去分化脂肪肉瘤靶向治疗-MDM2抑制剂

Milademetan, an oral MDM2 inhibitor, in well-differentiated/de-differentiated liposarcoma: results from a phase 1 study in patients with solid tumors and lymphomas. Authors: Mrinal Gounder, Todd M. Bauer, Gary K. Schwartz, et al.

几乎所有高分化/去分化脂肪肉瘤(WD/DD LPS)中存在MDM2基因扩增，导致肿瘤抑制基因p53的失活。Milademetan（DS-3032b）是一种口服小分子药物，可干扰MDM2与p53的相互作用，导致p53失活从而诱导细胞周期停滞及细胞凋亡等。这项I期研究评估了Milademetan在晚期实体瘤或淋巴瘤中的安全性和耐受性，特别是WD/DD LPS患者。

共入组了103例患者，其中WD/DD LPS 48例，其他肉瘤7 例，黑色素瘤21例，淋巴瘤4例，其他肿瘤23例。中位年龄61岁，50.5%为男性，62.1%接受过≥3线治疗。Milademetan具有可接受的安全性。最常见AE包括血小板减少症、胃肠道疾病、疲劳及食欲下降。在86名可评估患者中，4例(4.7%)达到PR，52例(60.5%) SD。39例可评估疗效的WD/DD LPS患者中，1例(2.6%)达到PR，30例(76.9%) SD，中位无进展生存期为6.3个月。该研究初步确定Milademetan的推荐剂量为260毫克qd 3/14，需进一步评价milademetan在WD/DD LPS中的作用。

4.去分化脂肪肉瘤靶向治疗——CDK4抑制剂Abemaciclib

Phase 2 Study of the CDK4 Inhibitor Abemaciclib in Dedifferentiated Liposarcoma. Authors: Mark A. Dickson, Sandra D’Angelo, Mrinal Gounder, et al.

CDK4扩增存在于90%的去分化脂肪肉瘤(DDLS)。Abemaciclib是一种新的、更有效的CDK4抑制剂。本单臂二期研究旨在检测abemaciclib在DDLS中的活性。22例患者接受治疗，21例患者可评估疗效。患者中位年龄61岁(39-88岁)，男性59%。既往治疗线数：0 (59%)；1(23%)；≥2(18%)。12周PFS率为71%。有1例PR患者，3例患者肿瘤缩小> 10%，但未达到PR。3-4级毒性包括贫血(36%)、中性粒细胞减少(23%)、血小板减少(18%)和腹泻(9%)。该研究达到了主要研究终点，还需要进一步的亚组分析对获益人群进行筛选。

5. 腺泡状软组织肉瘤——免疫治疗探索

PHASE II STUDY OF ATEZOLIZUMAB IN PATIENTS WITH ALVEOLAR SOFT PART SARCOMA. Geraldine O'Sullivan Coyne, Elad Sharon, Nancy Moore et al.

腺泡状软组织肉瘤(ASPS)是一种罕见的疾病，常见于年轻人。临床标本的免疫组化分析显示，转移性ASPS病灶中存在PD-L1表达。本试验评估了PD-L1抗体atezolizumab在成人和儿童晚期ASPS患者中的活性。本次会议报告了成人患者的结果。共入组18名患者，平均年龄为33岁。第一阶段达到了目标，第二阶段的研究仍在进行中。7/18名患者(39%)出现PR。中位至缓解时间为5个周期(1-17)。该研究显示atezolizumab在ASPS患者中安全有效，毒性可控，对肿瘤标本进行探索性生物标志物分析正在进行中。

总体来说，晚期软组织肉瘤的治疗面临许多挑战。对已有的化疗药物，需要进行不同亚型中的药物优选。而新研发的靶向药物和免疫治疗在软组织肉瘤治疗中开始崭露头角，需要合理进行生物标记物分析以筛选获益人群。

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