【2219】捷报频传！张力教授团队再次报道肺癌EGFR 20ins治疗新方案：奥希替尼+西妥昔单抗成为潜力之选！

2019 年 9 月 13 日 肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR 突变肺癌患者中，第20号外显子插入突变，简称EGFR 20ins，占EGFR 突变的4%~12%，多见于不吸烟的NSCLC患者。已知的EGFR 20ins突变有30多种类型，有研究显示，EGFR 20ins突变可与19 号外显子缺失和21 号外显子L858R 点突变共存，也可与其他多种基因，如TP53、CDKN2A、CDKN2B、NKX2-1、RB1等的突变共存。目前上市的一代和二代EGFR-TKI对20ins的疗效都非常有限。所幸，近期第三代TKI奥希替尼（泰瑞沙）打破困境，国内张力教授团队连续报道了两项20ins治疗的研究成果，速来一探究竟。

张力

主任、博导、肺癌首席专家

中山大学附属肿瘤医院内科主任，博导，肺癌首席专家
中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员
中国抗癌协会临床试验专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO-免疫治疗专家委员会候任主委
广东省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）
国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人

方文峰

副主任医师、博士研究生导师

中山大学附属肿瘤医院内科副主任医师
广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才
广东省杰出青年医学人才
广州市珠江科技新星
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会化疗专业青年委员会常委
广东省胸部疾病协会免疫治疗专业委员会常委
广东省临床医学会精准医疗专业委员会委员
广东省转化医学学会肿瘤学分会委员
研究方向：肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化研究
主要课题：主持国家重大研发计划（子课题）、国自然面上（面上3个：2015、2017、2019年）、国自然青年（1项）等省、市级课题10余项
代表文章：在Lancet oncology, Nature Communications, J Thorac Oncol, Clinical Cancer Research , Int J Cancer, Carcinogenesis, Oncoimmunology上多次发表文章

多项研究证实：奥希替尼可攻克20ins难题

EGFR 20 ins NSCLC患者的治疗需求

EGFR 20 ins患者对一代和二代EGFR-TKI治疗的不敏感已被多项临床研究证实。一项临床研究对11例EGFR 20ins肺癌患者给予厄洛替尼治疗，仅3例获得部分缓解（PR），至肿瘤进展时间（TTP）仅为3个月。另据对LUX-Lung 2、 LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的上市后联合分析显示，EGFR 20 ins患者接受阿法替尼治疗的获益较其他突变患者最少，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别仅为2.7个月和9.2个月，在所有EGFR突变患者中最短。美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南也指出：除极少数罕见突变外，大多数EGFR 20号外显子插入突变与EGFR-TKI疗效差有关。

三代EGFR-TKI奥希替尼的问世解决了一代和二代TKI面临的耐药囧境，FLAURA 研究相继揭示了奥希替尼带来的更为明显的PFS和OS获益，牢固奠定了其在EGFR突变阳性NSCLC患者中的一线治疗地位。那么，三代TKI能否在EGFR 20 ins突变患者中再次书写传奇呢？

尽管EGFR 20 ins突变患者所占比例不高，但以中国乃至全球的肺癌患者基数而言，这仍是一个不容忽视的庞大的群体。如能找到有效的治疗方案，无疑将极大促进肺癌患者总体生存的提升。

中国研究证实：三代TKI奥希替尼单药可有效治疗EGFR 20ins突变！

幸运的是，体外研究显示奥希替尼对EGFR 20 ins部分突变有效，这一发现无疑带给临床医生极大的鼓舞。我国中山大学肿瘤防治中心张力教授团队近期在BMC Cancer 发表的一项临床研究首次在6例EGFR 20 ins的晚期肺腺癌患者中证实了奥希替尼的治疗价值。

该组病例主要是老年女性，其中4例患者有肺和胸膜转移，另2例分别为脑转移和骨转移。奥希替尼治疗方案包括2例一线治疗和4例≥2线治疗（其中 2例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFR-TKI治疗）。中位随访6.2个月后，4例获得部分缓解（PR），2例疾病稳定（SD），疾病控制率100%。中位PFS为6.2个月（4.9~14.6个月），在数值上高于一代TKI和二代TKI 阿法替尼。奥希替尼在该组患者中的安全性良好，未见≥3级的不良事件（AE）。

这项研究结果不仅为EGFR 20 ins NSCLC患者提供了治疗选择，更为重要的是，研究另外发现，由于亚裔EGFR突变比例较高，中国人群EGFR 20插入突变占EGFR比例为3%~4%（西方人报道12%），但占总的非小细胞肺癌患者东西方人群均为2%~3%，并不存在差异。这提示在东方人群获得的研究数据也有望拓展并惠及西方患者。

然而，前述病例大多是体外奥希替尼单药敏感突变类型，而EGFR 20 ins有30多种突变类型，体外研究发现不同突变类型对奥希替尼敏感性不一样，面对单药不敏感的EGFR 20 ins患者，我们又将如何选择？

奥希替尼再发力！双EGFR靶向药治疗20 ins，国内外新进展带来曙光

体外和动物实验再次为我们的问题提供了线索。一项研究采用细胞学体外实验和荷瘤小鼠体内实验发现，EGFR单抗西妥昔单抗与阿法替尼或奥希替尼组成的联合方案可抑制携带EGFR 20 ins部分突变的细胞或移植瘤的生长，促进癌细胞的凋亡。另一项研究通过PDX模型发现，携带EGFR 20 ins (N771_P772 > SVDNP) +EGFR扩增瘤细胞的PDX小鼠的肿瘤对奥希替尼联合西妥昔单抗治疗有应答，肿瘤生长受到抑制。

芬兰一项研究尝试将阿法替尼联合西妥昔单抗方案用于4例临床患者，发现3例产生治疗应答，临床初步显示阿法替尼联合西妥昔单抗有效率较高，但毒性相对较大，2例患者因毒性而减量。

那么，奥希替尼联合EGFR单抗又怎么样呢？我国中山大学肿瘤防治中心的一项病例研究欣喜地发现：奥希替尼联合西妥昔单抗有效并且毒性可耐受!

这个病例发表于Journal of Thoracic Oncology (IF:12.460)。患者为50岁中国男性，不吸烟，肺癌伴多发转移（肝、骨、肾、肾上腺），病理诊断为肺腺癌，基因检测为EGFR 20 ins（A767_S768ins SVD）。确诊后最初给予标准化疗6周期（培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗），随后培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗（2018年2月9日起）；治疗之初曾获得PR，但最终出现病情进展。此时患者PS 2分，不宜继续化疗。

受前述基础研究的启发，中山大学肿瘤防治中心的方文峰教授自2018年11月14日起给予该患者奥希替尼 80 mg/d+西妥昔单抗400 mg q2w治疗。治疗的第1月和第2个月 CT检查显示病灶（原发+转移）有轻微缩小，患者一般情况有改善，疗效评价为SD。安全性评价为可耐受（可见II级皮疹等）。此后奥希替尼增量为160mg/d，患者无不适主诉。联合治疗5个月后CT显示左下肺叶病灶明显缩小，评价为PR。目前患者还在继续该联合方案治疗，PFS超过9个月。

这是国际上首次报告三代TKI奥希替尼联合西妥昔单抗对于EGFR 20 ins的NSCLC患者有效，并提示大剂量奥希替尼或可作为耐受良好患者的治疗方案。当然，这一成果还需要进行大型临床试验验证，但无疑给EGFR 20 ins的NSCLC患者的治疗提供了一个极具潜力的新方向。

奥希替尼中国获批一线，打破30年来TKI无法带来生存获益的魔咒！

今年8月29日，奥希替尼获得中国药监局（NMPA）批准一线治疗EGFR突变（19del/L858R）阳性局部晚期或转移性NSCLC患者，获批是基于FLAURA研究奥希替尼对比一代TKI在一线治疗中，奥希替尼以18.9个月的PFS完胜一代TKI（10.2个月）。同时，这也意味着30年来唯一可以真正延长生存时间的EGFR靶向药可以造福国内患者。为什么这么说呢？

EGFR-TKI虽然靶向药众多，使用上高效低毒，但是无论是一代或二代TKI，相比化疗都未能带来真正的OS 获益。直到今年8月9日，阿斯利康公布了FLAURA研究达到OS阳性结果，迄今为止首个经美国FDA认可的与一代EGFR-TKI相比可显著延长OS的EGFR-TKI诞生！具体数据将在今年ESMO大会公布。目前，奥希替尼也是众多国际指南（NCCN指南、ESMO指南、泛亚ESMO指南及日本肺癌指南等）EGFR敏感突变一线治疗的首选推荐用药。

总结

奥希替尼除了在一线取得了令人瞩目的生存获益外，还具备治疗20ins、罕见突变、强入脑、低毒高效等特点。该药目前已在国内获批肺癌一线EGFR敏感突变及后线T790M阳性的两个适应证，借此希望能给国内EGFR突变患者带来福音。

参考文献

1. Fang W, et al.EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer BMC Cancer. 2019 Jun 17;19(1):595.

2. Comprehensive Genomic Profiling and PDX Modeling of EGFR Exon 20 Insertions: Evidence for Osimertinib Based Dual EGFR Blockade

3. Naidoo J et al.Cancer. Epidermal growth factor receptor exon 20 insertions in advanced lung adenocarcinomas: Clinical outcomes and response to erlotinib. Cancer. 2015 September 15; 121(18): 3212–3220

4. Yang JC et al. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6. Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8.

5. NCCN clinical practice guidelines in Oncology: NSLCL2019,V2

6. 阿斯利康官网https://www.astrazeneca.com/investor-relations/stock-exchange-announcements/2017/tagrisso-significantly-improves-progression-free-survival-in-the-phase-iii-flaura-trial-for-lung-cancer-27072017.html#

7. Hasegawa H et al. Efficacy of afatinib or osimertinib plus cetuximab combination therapy for non-small-cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations. Lung Cancer. 2019 Jan;127:146-152.

8. van Veggel B et al.J Afatinib and Cetuximab in Four Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Advanced NSCLC. Thorac Oncol. 2018 Aug;13(8):1222-1226.

9. Fang W et al. A Patient with EGFR Exon 20 Insertion-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer Responded to Osimertinib plus Cetuximab Combination Therapy. J Thorac Oncol. 2019 Sep;14(9):e201-e202.

10. 2019 WCLC