Nature 子刊 | 56万条敏感数据系统识别生物标志物驱动的药物组合以克服抗性

近日，Nature子刊文章描述了从大型公开数据库收集的数据，分析生物标志物驱动的药物组合来克服耐药的生物机制研究。

理解和预测对治疗药物的应答能力可能会改善癌症患者的预后。

作者假设癌细胞系的基础基因转录状态，再加上小分子的细胞活性谱，可用于确定内在抗性的特定机制并预测克服抗性的药物组合，作者分析了 564,424 个敏感性数据谱来识别候选基因-化合物对，并验证了九个这样的关系。

作者确定了一种新关系的机制，其中丝氨酸水解酶单酰基甘油脂肪酶（MGLL）或羧酸酯酶 1（CES1）的表达通过直接酶促修饰赋予了对组蛋白赖氨酸去甲基化酶抑制剂GSK-J4的抗性，不敏感的细胞系可以通过抑制或基因敲除对GSK-J4敏感。

这些分析和机制研究强调了将基因表达特征与小分子应答相结合以识别可能从治疗中受益的患者群体的潜力，提名合理的组合候选者并提供对作用机制的见解。

鉴定了与抗性相关的转录物

作者确定了CTRP中254个化合物和741个基因的925个化合物-mRNA关系，以及GDSC中151个化合物和347个基因的412个关系。通过对推定的抗性相关转录物进行深入表征，发现4个与几种具有不同机制和敏感性模式的化合物相关（BCL2L1、SLC7A11、UGT1A10和ABCB1），而其余三个对单一化合物（或具有共同敏感性模式的机械相关化合物；MGMT、MCL1和MGLL）具有高度选择性。

候选共靶点的异位表达（Ectopic expression）足以驱动耐药性

纵坐标GR（growth rate inhibition）.

联合药物治疗在具有高共靶点表达的细胞系中特异性诱导协同作用

代码地址：

https://github.com/broadinstitute/prism_data_processing

https://github.com/reesmg