基于改变Michael加成反应活性的策略研究新型可克服耐药的EGFR[T790M]靶向小分子抑制剂

项目名称： 基于改变Michael加成反应活性的策略研究新型可克服耐药的EGFR[T790M]靶向小分子抑制剂

项目编号： No.81402778

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2014

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 陈文腾

作者单位： 浙江大学

项目金额： 23万元

中文摘要： T790M点突变是非小细胞肺癌患者出现耐药性的主要原因。第二代非可逆型EGFR抑制剂通过作用于EGFR胞内区的ATP结合位点，与EGFR蛋白保守的半胱氨酸残基(Cys797)发生共价结合提高抗耐药性，但同时存在着脱靶标毒性的风险。前期工作中，我们发现改变Michael加成的反应活性，可以影响化合物的抗耐药性和脱靶标毒性。通过在母核6-位丙烯酰胺侧链的α-位引入吸电子性的氟原子，获得了先导化合物5a，既保持了对T790M突变的抗耐药性，同时具有较佳的药代动力学性质和成药性。基于前期的结果，我们采用这样的设计策略，同时考虑传统喹唑啉母核的靶标毒性，设计一系列α-位衍生化Michael受体应用于EGFR[T790M]靶向抑制剂的设计中，试图获得具有抗耐药性EGFR[T790M]靶向小分子抑制剂，为克服非小细胞肺癌患者的耐药性提供新的思路。

中文关键词： 非小细胞肺癌；表皮生长因子受体；突变；耐药性；新型Michael受体

英文摘要： Gatekeeper T790M mutation in EGFR is the most prevalent genetic alternation underlying acquired resistance to EGFR-TKIs. Second-generation EGFR-TKIs that covalently bind to a cysteine residue within the EGFR catalytic domain (Cys797) have shown therapeuti

英文关键词： NSCLC；EGFR；mutations；resistance；novel Michael acceptor