【2019 ASCO直击】大咖论道：CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌治疗中的最新研究进展

2019 年 6 月 11 日 肿瘤资讯

2019年5月31日—6月4日，万众瞩目的临床肿瘤学年度盛会ASCO在美国芝加哥隆重召开，本次大会报道了各个癌种的很多重要临床试验进展，在乳腺癌领域，CDK4/6抑制剂作为被热点关注的靶向药，又有几项重要研究数据在ASCO会议公布。【肿瘤资讯】在会议现场特邀王海波教授、王涛教授和姚峰教授与大家分享CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的最新研究进展。

左起：姚峰教授、王涛教授、王海波教授

王海波

教授、博士生导师

青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺肿瘤分会常务委员
中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员
中国医学促进会乳腺整形分会常务委员
中国医师协会微创专业委员会乳腺分会副主任委员
山东省抗癌协会乳腺癌分会副主任委员
山东省医师协会乳腺、甲状腺专业分会副主任委员
青岛市医学会乳腺专业分会主任委员

王涛

副主任医师、教授、硕士研究生导师

中国人民解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科副主任
副主任医师，医学博士，硕士研究生导师
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会青年委员
中国临床肿瘤学会CSCO脑转移专家委员会委员
Annals of Oncology中文版乳腺癌专刊编委

姚峰

主任医师、医学博士、硕士生导师

武汉大学人民医院乳腺甲状腺外科副主任
中国南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专业委员会委员
湖北省临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会主任委员
湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
武汉市医师协会乳腺甲状腺外科医师分会副主任委员

KCSG-BR 15-10（Abstract 1007）作为首个头对头比较CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和化疗治疗绝经前激素受体阳性、Her2阴性转移性乳腺癌患者的前瞻性研究，其研究结果给我们的临床实践带来哪·1些启示？

主持人王海波教授：大家好！这是2019年ASCO现场，很高兴和大家一起分享2019年最新医学数据，我叫王海波，来自青岛大学附属医学院乳腺中心，今天由我和解放军总医院第五医学中心王涛教授以及武汉大学人民医院姚峰教授和大家共同分享2019年ASCO关于CDK4/CDK6相关的资料和比较重要的临床试验数据。大家都知道在这次大会上，韩国一位教授分享了她的团队进行的一项临床试验：绝经前激素受体阳性、Her2阴性转移性乳腺癌患者使用化疗和内分泌联合 (即卡培他滨 vs 哌柏西利+依西美坦+GnRH激动剂)进行治疗的头对头比较。大家都知道临床中对于这一类病人更多的希望是能够快速缓解，所以有很多医生首选化疗，而这个研究将给我们一个非常好的提示。那么王涛教授您能不能跟我们谈谈您对这个临床试验的理解以及您觉得这个临床试验给临床工作带来哪些启示。

王涛教授：谢谢海波教授的提问，在这次会议中这项研究的确是一个亮点，大家知道对于激素受体阳性Her2阴性的晚期乳腺癌，在选择治疗策略的时候，我们究竟选择内分泌治疗还是选择化疗存在一些争议，到目前为止也没有头对头的临床试验告诉我们，既适合内分泌治疗又适合化疗的这类病人究竟选择哪个治疗方式更好。这项研究进行了Head To Head比较，对激素受体阳性的晚期乳腺癌随机分组，一组选CDK4/6抑制剂哌柏西利联合依西美坦再加上卵巢功能抑制和选择化疗进行对照，化疗选择的是单药卡培他滨。从研究结果上来看CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗还是具有优效性的，尽管P值接近0.05，但是仍然有差异（P值小于0.05），可以看到针对绝经前的患者选择CDK4/6抑制剂联合依西美坦加上卵巢功能抑制要比单独选用卡培他滨取得更好的效果，应该说到目前为止这是第一个随机对照的化疗和联合内分泌治疗比较的临床研究。我们知道其实激素受体阳性的晚期乳腺癌已经进入到靶向治疗的时代，因此我们就要采用一些更好的治疗方案，像CDK4/6抑制剂联合AI(芳香酶抑制剂)的治疗在一线都能达到27.6个月的PFS时间，对比化疗，这样的联合治疗的确取得了更有效的结果，这对于我们未来的临床还是有指导意义的，我们会更有信心去选择靶向联合内分泌来给激素受体阳性、Her2阴性的晚期乳腺癌做一线用药。

主持人王海波教授：我们能否这样理解，这项临床试验显示，对于激素受体阳性Her2阴性的绝经前的年轻病人，我们选择内分泌联合治疗,也就是CDK4/6 抑制剂联合AI、联合戈舍瑞林可能优于选择化疗，那么您觉得在这方面会不会指导我们的临床工作？

王涛教授：这项临床研究至少从循证医学证据上证实了靶向联合内分泌优于单药的卡培他滨。但是在临床实践中，我们还是要根据病人的具体情况来决定治疗方案，因为在选择治疗策略的时候，不仅要考虑疗效，还要考虑安全性的问题。靶向联合内分泌和卡培他滨这两种治疗策略在安全性上应该是有所差异的。卡培他滨上市20年了，大家用的也都非常熟悉了，它主要的一些不良反应是手足综合征，也有极个别的病人由于酶代谢的问题出现严重腹泻。但是CDK4/6抑制剂联合内分泌，常见的不良反应是骨髓抑制，主要表现为白细胞下降。因此我们在选择治疗方案的时候还是要综合考虑病人的具体情况，包括病人的一般特征、病人的肿瘤负荷以及既往治疗情况等。这项研究确实告诉我们一个结果，到底两种策略谁的疗效好，对一线治疗来看的话还是靶向联合内分泌表现更优一点。

哌柏西利治疗HR+/HER2- MBC进展后Abemaciclib治疗的多中心分析显示一类CDK4/6抑制剂进展后的患者仍能从另一类CDK4/6抑制剂治疗中获益

主持人王海波教授：谈到CDK4/CDK6抑制剂，耐药的问题是我们一直关注的，过去谈到耐药以后的措施更多考虑的是PI3K-mTOR通路的一些药物的应用，而这次会议公布了另一项研究结果：对于哌柏西利治疗产生耐药以后，尝试再用Abemaciclib进行治疗。我们也一直很关注这个问题，那么对这个试验姚峰教授您在这方面有哪些认识，给大家分享一下。

姚峰教授：谢谢海波教授的提问。大家都知道哌柏西利上市以后，CDK4/6抑制剂在激素受体阳性Her2阴性的晚期乳腺癌中的应用受到大家的关注。大家一直希望有这样一个新的药物，但是可能在临床当中还有一种担心，如果这个药物一线用了以后进展了怎么办？实际上今年ASCO年会上有一个非常有意思的壁报交流的研究，这个研究当中我们看到前续用了CDK4/6抑制剂哌柏西利出现进展，后线还是采用另外的一个CDK4/6抑制剂Abemaciclib。当然这个研究样本例数比较少，只有58例病人，其中20例病人在哌柏西利进展以后直接后续就使用Abemaciclib，另外还有38例病人是进展之后后续使用了其他非CDK4/6抑制剂的治疗方案，然后再来使用Abemaciclib，我们可以看到总体的58例人群，他们中位的PFS还是不错的，有5.4个月。使用哌柏西利后进展，直接使用Abemaciclib的20例病人当中，可以看到他们的中位PFS非常好，有8.1个月，后线接受了其他治疗以后再接受Abemaciclib的病人，中位PFS只有3.9个月。其中可以看到（截止2019年5月1日），有15例病人，在 3个月以内就进展了，但是我们也会看到还有25例病人在使用Abemaciclib以后有效时间维持了6个月以上。所以这个研究给了我们一些提示，对于哌柏西利治疗进展以后使用其它的CDK4/6抑制剂Abemaciclib还是一个可以考虑的选择。

我觉得这个研究提示我们在CDK4/6抑制剂进展后使用 Abemaciclib产生了比较好的疗效，但从以上的数据中也看到有些病人接受Abemaciclib治疗后进展也比较快，所以也提示可能有些病人在哌柏西利耐药以后，他们对其它的CDK4/6抑制剂都会耐药，就是说它出现了共同的耐药机制。但是还有一些病人接受Abemaciclib治疗后缓解时间还是比较长的，所以这也提示可能这些人群的耐药机制是对不同的CDK4/6抑制剂产生的耐药，这也涉及到我们对这样的人群在药物使用过程中的全程管理的问题，现在已经在探索一个新的Biomarker，希望能够找到这样的Biomarker指导不同的CDK4/6抑制剂在激素受体阳性、Her2阴性晚期乳腺癌病人中的治疗。

PALOMA-2,3研究的药理遗传学分析显示药物相关的基因多态性和哌柏西利相关的中性粒细胞下降有关（Abstract 1060）

主持人王海波教授：也就是说对于CDK4/6抑制剂出现耐药可以尝试再用另外一类不同的CDK4/6抑制剂，但是要考虑哪些是适宜人群，要考虑它的交叉耐药，可以通过Biomarker这种检测方式去选择更适宜的人群，这是未来我们要去探讨的一些工作，今天下午会议上看到有很多专家做这方面的尝试。谈到Biomarker其实还有另外一个实验也非常有意思，我想请王涛教授分享一下：有一个数据公示了PALOMA-2、PALOMA-3（P2/P3），这个试验研究是通过外周血的基因多态性检测来关注CDK4/6抑制剂使用以后中性粒细胞快速降低的问题，目前来说基因多态性在整个分析当中的相关性给了我们一些相关的启示，我想王教授您谈谈结合这个试验，Biomarker在以后应用过程当中的前景如何。

王涛教授：谢谢海波教授，海波教授谈到的临床研究关注到了不良反应在人种上的差异，这就涉及到药物基因组学的问题，其实药物基因组学既可以研究不同人种之间谁更有效果，也可以研究不同人种之间安全性的差异来自哪里。大家知道在内分泌治疗上，像两个不同机制的药物，由于药物组学以及基因多态性的不同（欧美人群和亚裔人群基因多态性不同），患者对不同药物有不同的疗效。在胃肠道肿瘤方面，我们知道奥沙利铂存在一个不良反应的问题，它也是通过药物基因组学的研究筛选出什么样的人对奥沙利铂的不良反应会更重，什么样的人会更轻，这都是既往所做的相关研究。这个研究也涉及到这个部分，它用P2和P3的人群去做血液药物基因组学研究，亚裔人群和非亚裔人群为什么在治疗开始的前15天白细胞的下降有比较明显的不同。在亚裔人群中白细胞下降，特别三四度的下降可能高达54.9%，而欧美人群只有23.2%，那么差异在哪里？通过这样一个药物基因组学来筛出一些特异的基因，这些是导致人种之间差异的主要原因。这样的临床研究提示我们可以做一些相关的研究，或者利用这样的临床研究结果指导我们在临床上对一些病人治疗的选择。比如一些老年的患者，如果真的通过药物基因组学筛选出来，可能是白细胞三四度下降非常敏感的人群，在选择用药的时候就可以有所考虑，不是所有的病人开始都要使用标准剂量，对很敏感的人群，可能降低开始使用剂量，在不损失疗效的情况下也能够保证对不良反应的耐受，其实这样的病人能够把药持续的用下去。所以药物基因组学对于不良反应的指导、不同人种之间的用药指导都可以做很多深入研究，帮助我们更好的指导临床。

结语

主持人王海波：从刚才两位教授的阐述和数据分享中，我们了解到CDK4/6抑制剂已经广泛的应用于临床，但是应用过程当中大家还有很多探索的空间，例如对于一些特定人群（比如绝经前年轻病人）的转移复发，我们是不是在考虑传统观念的化疗的同时，也可以考虑内分泌联合治疗。当然对于在CDK4/6抑制剂应用过程中的耐药机制问题大家也要考虑。过去我们可能首先考虑到的是更换一种靶向药物，例如首先会考虑到PI3K-mTOR抑制剂的应用。但今天我们通过姚峰教授给我们分享的研究发现，可以更换另外一类CDK4/6抑制剂进行一些相关的尝试，当然这个过程当中，精准治疗是非常重要的，也就是我们选择Biomarker指导用药，包括指导内分泌治疗中的不良反应管理，可以从全程管理的角度思考，药物基因组学也可以帮助我们选择适应的用药人群并实现及早干预。通过关注临床使用药物的相关Biomaker，我们可能更多的思考去扩展它的适应症，扩展它应用到更精准的适宜人群，这将是今后在座各位临床专家共同需要探讨的非常重要的问题。再次感谢王涛教授和姚峰教授，谢谢大家！