"4+7"政策福利下，医生不得不搞清楚的易瑞沙应用攻略：晚期篇

2019 年 8 月 16 日 肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

去年11月15日，《4+7城市药品集中采购文件》正式公布，今年3月第一张“4+7”药品处方在厦门开出，继而“4+7”政策在试点城市陆续落地，且今年下半年有望继续扩面。EGFR-TKI药物易瑞沙（吉非替尼）亦在本次“4+7”带量采购名单之列。如何用好政策福利，普遍让广大患者获益，成为临床医生关注的热点话题。本篇文章中，小编将介绍易瑞沙在晚期EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的相关研究，以供参考。

2018年11月15日，我国政府推出了“4+7”带量采购政策，并于2019年开始推进政策落地，今年下半年，带量采购政策将有望进一步在全国范围内推行。此次带量采购的药品目录中，肺癌经典原研靶向药易瑞沙（吉非替尼）赫然在列，且以547元的超低价格获得带量采购中选资格，这无疑为肺癌患者中占比最大的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来重磅福利。

吉非替尼单药一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC经典临床研究回顾——IPASS研究

易瑞沙，化学名吉非替尼，是一类口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），被认为是“上帝给东方人的礼物”（亚洲肺癌患者具有更高的EGFR突变比例）。早期美国、日本等国家开展了多项易瑞沙治疗肺癌的临床研究，但在IPASS研究报道之前，人们并不十分清楚哪些人群是其真正的获益人群，也没有精准的疗效预测指标。

IPASS研究结果显示，吉非替尼与含铂双药化疗方案相比能够显著降低EGFR突变阳性患者52%疾病进展或死亡风险，同时显著延长这部分患者的无进展生存期（PFS）9.5m vs 6.3m，客观缓解率（ORR）为71.2% vs 47.3%。除了显著的有效性外，吉非替尼不良反应的发生率也显著低于常规化疗，3、4级AE发生率为28.7% vs 61.0%，吉非替尼最常见不良反应（AE）为皮疹、腹泻和肝酶升高。吉非替尼对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效获益随后被NEJ002和WJTOG3405两项研究进一步证实。

IPASS研究设计和PFS、ORR

NEJ002和WJTOG3405两项研究的ORR

IPASS研究的结果于2009年发表于NEJM杂志，这篇文章在整个人类抗癌史上具有重要的历史地位。IPASS研究第一个通过大规模随机对照研究奠定了靶向药物吉非替尼在EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者一线治疗中的地位，它开启了人类抗癌治疗的新篇章，也拉开了肿瘤精准靶向治疗，尤其是肺癌靶向治疗的序幕。

吉非替尼联合治疗方案进一步提高患者生存获益

研究者们又相继开展了众多吉非替尼联合治疗的研究，以期进一步提高对于EGFRm+ 晚期NSCLC患者的疗效。在“4+7”带量采购落地、易瑞沙大幅度降价的今天，联合治疗方案在临床应用中的探讨，更有现实意义了。易瑞沙联合治疗方案的研究主要集中在与化疗和与抗血管生成药物的联合。

吉非替尼联合化疗

NEJ009研究：NEJ009研究是首个比较EGFR-TKI单药与EGFR-TKI联合以铂为基础的双药化疗的治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床试验，于2018年在ASCO大会上发布。既往Ⅱ期临床试验NEJ005显示吉非替尼（G）、卡铂（C）和培美曲塞（P）三药联合方案效果更佳。NEJ009研究是一项开放标签、随机、Ⅲ期临床试验，旨在评价吉非替尼与卡铂+培美曲塞的(GCP)的联合方案对比吉非替尼（G）单药方案一线治疗EGFR突变阳性的晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。研究将新确诊的伴有EGFR突变（第19外显子缺失或第21外显子L858R）的ⅢB/Ⅳ期初治的NSCLC患者按照1:1比例随机分配到G药组（250 mg口服每日一次）或GCP组（G药250mg口服每日一次联合C药AUC 5、P药500 mg/m2，每3周一个周期，共4-6个周期）。主要终点指标包括PFS、PFS2、总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率，安全性评价和生活质量。

NEJ009研究设计

至2017年9月观察到预先计划需要的PFS2事件数。ITT数据集包括344名患者，且两组患者基线特征均衡。GCP联合方案相对于G单药方案可显著改善患者的PFS（20.9m vs 11.2m，HR：0.493，P＜0.001），但PFS2在两组之间没有差异。OS（G药组101事件数，GCP组83事件数）分析显示GCP组患者的中位生存时间长于G药组（52.2个月vs 38.8个月，HR：0.695，P＝0.013）。虽然GCP方案未能证明其在PFS2中的优势，但该方案会延长患者的无进展生存期和总生存期。

ITT人群的中位PFS和PFS2

吉非替尼联合化疗的Ⅲ期临床研究-2019ASCO：Oral Abstract 9001

2019年ASCO公布了另外一项吉非替尼联合培美曲塞+卡铂双药化疗的Ⅲ期临床研究，近日成功发表在《临床肿瘤学杂志》（JCO），证实了在吉非替尼基础上加用培美曲塞和卡铂双药化疗可显著延长患者的无进展生存期和总生存期。

在本项随机、开放标签的Ⅲ期临床研究中，共纳入350例既往未经治疗的具有EGFR敏感突变（19、21或18外显子）、一般状态评分（PS）0～2分的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，随机分配接受吉非替尼（n=176）或吉非替尼+化疗(n=174)治疗。中位随访时间17个月（7个月～30个月）。影像学应答率：吉非替尼+化疗组为75%、吉非替尼组为63%（P=0.01）。吉非替尼+化疗组的预估中位PFS较吉非替尼单药组延长了一倍，16m（95%CI 13.5～18.5m）vs 8m（95%CI 7.0～9.0m），吉非替尼+化疗组显著降低49%的疾病进展或死亡风险（HR＝0.51，95%CI 0.39～0.66，P＜0.001）。数据截止时，122例（34.9%）患者死亡，吉非替尼+化疗组42例，吉非替尼组80例。预估的中位OS，吉非替尼+化疗组更长（NR VS 17月[95%CI, 13.5个月～20.5个月]），并降低55%的死亡风险（HR＝0.45，95%CI,0.31～0.65，P＜0.001）。

此研究再一次证实了，吉非替尼联合培美曲塞+卡铂双药化疗是EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗的新选择。

JMIT研究：JMIT研究是由程颖教授牵头的一项在东亚人群中进行的随机、多中心、开放、平行对照的Ⅱ期研究，于2016年发表在JCO杂志，2018年ESMO大会公布了JMIT研究更新的PFS数据和最终OS结果。主要目的为评估吉非替尼+培美曲塞单药化疗相对吉非替尼单药一线治疗能否延长EGFR突变晚期NSCLC患者的PFS。次要观察终点包括OS、ORR、DCR、缓解持续时间、Qol、安全性。入组患者为初治或复发的、EGFR敏感突变的Ⅳ期非鳞NSCLC患者，ECOG PS 0-1，以2:1的比例随机分配到吉非替尼（250 mg/d）+培美曲塞（500 mg/m2,q3w）联合治疗组（G+P）和吉非替尼（250 mg/d）单药治疗组（G），两组治疗均进行到出现疾病进展或不能耐受的毒性为止。

JMIT研究设计

2012年2月至2013年8月，共有232例患者入组，191例患者被随机分配到G+P组（126例），G组（65例）。G+P联合组的中位PFS相对G单药组显著延长近5个月，16.2 m（95% CI, 12.6-18.7）vs 11.07 m（95% CI, 9.7-13.8），疾病进展或死亡风险显著降低了33%，P=0.009。G+P联合组的OS为43.4个月（95% CI,33.4-50.8），G组的OS为36.8个月（95% CI, 26.7-42.6），G+P组的死亡风险降低了23%，P=0.105。另外PFS的亚组分析显示，包括常见EGFR突变亚型亚组（19、21外显子突变）在内，在很多其他亚组也都一致地显示了G+P组的PFS获益。此外两组ORR相当，而联合治疗组的总缓解期（DOR）在数值上较单药组延长4.1个月。

PFS：上图为19号外显子缺失亚组，下图为21号外显子L858R突变亚组

ITT人群的疗效

结果提示，吉非替尼联合培美曲塞单药化疗治疗可显著改善东亚EGFR突变晚期非鳞NSCLC患者的PFS，且联合治疗组的OS在数值上，较吉非替尼单药治疗组更高。这种联合治疗模式也许会延缓耐药的发生，可能与两种药物之间产生协同效应有关，需要开展相关生物标记物研究以对联合治疗的机制做更进一步的探索和研究。

吉非替尼联合抗血管生成药物治疗

吉非替尼联合阿帕替尼：2018年国际肺癌大会（WCLC）上，中山肿瘤医院张力教授团队报道了一项吉非替尼联合阿帕替尼治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的Ⅰ期临床研究的壁报。研究设计主要评估抗血管生成通路及抗EGFR通路联合治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC。本研究中阿帕替尼采用两个剂量，包括500mg QD和250mg QD，分别与吉非替尼250mg联合进行头对头比较。Ⅰ期研究初步结果显示双药联合疗效非常好，安全性可耐受。ORR高达83.3%，DCR达到91.7%。阿帕替尼500mg剂量组联合吉非替尼治疗组的PFS达到19个月，在中国患者中的初步数据令人鼓舞。

吉非替尼联合呋喹替尼：此前在2017年WCLC期间，上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授团队报道了一项呋喹替尼联合吉非替尼用于EGFR突变晚期NSCLC的Ⅱ期研究结果。该研究为单臂、开放的多中心临床研究。所有患者接受吉非替尼250mg/天，连续用药，呋喹替尼的起始剂量为4mg，连用3周，停药1周，每4周为1个周期。如果在第1个周期中未观察到≥3度不良事件（AE）或≥2度的肝功能损害，呋喹替尼的剂量增至5mg，持续治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性以及患者要求出组，研究终点为评估联合方案的安全性和耐受性。主要入组标准包括：组织或细胞学确认的NSCLC，ECOG PS 0-1分，既往未接受过系统性治疗，无脑转移。主要排除标准包括：T790M突变，入组前1个月内有出血史。

研究结果显示呋喹替尼4mg组联合吉非替尼250mg安全有效，可以作为进一步研究的标准计量。在17例可以观察疗效的患者中，ORR为76.5%，临床获益率为100%。呋喹替尼联合吉非替尼显示出良好的疗效潜力。

以血液ctDNA为基础，检测EGFR突变指导吉非替尼一线治疗——BENEFIT研究

准确的分子检测是晚期肺癌患者实现精准治疗的前提，EGFR突变作为中国非小细胞肺癌患者最常见的驱动基因突变类型，在临床实践中约20%的患者因组织样本量不足、取材困难等原因而无法明确EGFR状态，从而丧失了接受EGFR-TKI标准治疗的机会。

王洁教授团队和国内多家肺癌研究中心合作的BENEFIT研究，是第一个以血液ctDNA为基础检测EGFR突变指导吉非替尼一线治疗的前瞻性Ⅱ期临床研究，研究还进行了EGFR敏感和耐药突变的动态检测以进行疗效预测。该研究纳入年龄18-75岁的Ⅳ期肺腺癌患者，如果血液ctDNA中检测到EGFR敏感突变（19del 或21L858R），即一线给予吉非替尼250mg/d治疗。主要终点是客观缓解率。次要终点为中位无进展生存期（PFS），8周时的DCR、OS、安全性、血液和组织EGFR突变的一致性、敏感性和特异性。

在2014年12月25日至2016年1月16日之间，共426例患者进行了入组筛选，188例血液ctDNA中检测到EGFR敏感突变的患者接受了吉非替尼一线治疗，其中183例患者有至少一次的基线后肿瘤评估，作为主要疗效分析人群。中位随访时间为14.5个月（IQR 12.2-16.5）。截止2017年1月31日，152例患者出现疾病进展或死亡。客观缓解率为72.1%（95%CI：65.0%-78.5%）。中位PFS为9.5个月（95%CI：9.07-11.04个月）。167例患者提供了治疗8周时的血液标本，其中147例（88%）在8周时出现了ctDNA中EGFR突变的清除，这部分患者的中位PFS显著长于未清除的患者（11.0月[95% CI 9.43–12.85] vs 2.1 月 [1.81–3.65]; HR，0.14,95% CI 0.08–0.23; p<0.0001），提示8周EGFR突变清除与否可能能够预测吉非替尼的疗效。

从BENEFIT研究结果得知，利用血液ctDNA进行EGFR突变检测是筛选一线吉非替尼治疗合适患者的有效手段，8周时EGFR突变的清除与否可能可以进一步预测吉非替尼治疗的临床获益。

政策利好下，吉非替尼成为EGFRm+ 晚期NSCLC的普惠之选；联合治疗可进一步提高患者生存获益

“4+7”政策的推进为EGFRm+ 晚期NSCLC患者解决了经济问题之忧，使已被中国临床肿瘤协会（CSCO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤医学学会（ESMO）、日本肺癌学会（JLCS）等多个指南推荐用于EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的吉非替尼的可及性更上一层楼。其中值得注意的是，CSCO、ESMO与JLCS指南均推荐吉非替尼联合化疗作为EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC的一线治疗，同时ESMO指南还推荐吉非替尼联合抗血管生成药物作为EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗。各大指南的推荐更证实了吉非替尼与化疗或抗血管生成药物联合治疗方案的生存获益，在追求更长生存的当下，联合治疗方案无疑成为广大临床医生非常值得关注的治疗选择。