【2018 ASCO】Tom Stinchcombe教授带你读懂CheckMate-227

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

第54届美国肿瘤学年会（ASCO）于当地时间2018年6月1日—2018年6月5日在美国芝加哥麦考密克展览中心拉开帷幕。今年大会主题是“传递新知 延展精准医学版图”。在本次ASCO年会上将迎来多项肿瘤领域的重磅研究，免疫治疗依旧是今年的重头戏。CheckMate-227作为首个同时在同一研究中观察I-O联合I-O和I-O联合化疗的作用的临床研究备受瞩目。本次ASCO上百时美施贵宝公司公布了纳武利尤单抗（nivolumab）联合化疗对比化疗用于PD-L1 <1%的肺癌患者一线治疗的结果。【肿瘤资讯】小编带您走进ASCO现场。

Tom  Stinchcombe

Tom Stinchcombe教授现场点评CheckMate-227

关于CheckMate-227研究我们将重点关注PD-L1<1%的人群，接下来我将从以下两方面来进行分析。第一，3组治疗方案（纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗、纳武利尤单抗联合化疗、单纯化疗）在未经治疗的晚期NSCLC患者中的疗效对比。第二，根据肿瘤突变负荷（TMB）状态分层的亚组分析。

首先来看3组的疗效总结。与化疗组相比，纳武利尤单抗联合化疗组的ORR、DOR、PFS以及1年无疾病进展生存率较有优势。虽然纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的ORR为25.1%，但是DOR长达18.0个月，PFS为4.4个月，1年无疾病进展生存率为29%。

其次，关于肿瘤突变负荷，讲者根据TMB在肿瘤的诊疗应用中将其分为已知和未知这两大类。目前已知的是：第一，在回顾性及pre-planned研究中，TMB较高的患者能够从免疫单药、或联合治疗中获益；第二，在TMB较高的患者中，对比标准化疗，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗能够显著延长ORR和PFS；第三，TMB和PD-L1均为独立的生物标记物；第四，根据现有的临床数据，TMB水平的高低足以指导临床治疗方案。但目前也尚存在较多未知。

在这个研究中，还有一个最大的亮点是基于TMB分析，提供了IO 联合IO对比IO联合化疗在疗效方面比较的线索。我们来看CheckMate 227研究基于TMB分层的生存数据分析。同样是PD-L1<1%，在TMB< 10 mut/Mb亚组中，纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗组在ORR、PFS上均无统计学差异；但在TMB³ 10 mut/Mb亚组人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的ORR达60.5%， 中位PFS达6.2个月，显著长于单纯化疗组。提示，TMB可能也可以作为IO联合化疗进行人群筛选的biomarker。

近期NEJM发表的CheckMate 227研究PFS数据显示，在PD-L1³1%）、TMB³ 10 mut /Mb亚组人群中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组、纳武利尤单抗单药组以及单纯化疗组的PFS获益趋势与上述相似，即免疫治疗单药或联合治疗，其PFS均优于单纯化疗。

同样地，此次汇报的CheckMate 227研究结果显示，3个治疗组在PD-L1 < 1%、TMB³ 10 mut /Mb人群中的PFS获益分布与上述TMB³ 10 mut /Mb人群中极为相似，即IO联合IO对比IO联合化疗，延长PFS。当然，在这样的人群中，关于IO联合IO是否由于IO联合化疗，期待更多的证据。

总的来说，CheckMate 227研究的目前数据可以支持TMB³10 mut /Mb作为生物标记物指导人群筛选和免疫治疗。但问题在于，对于TMB³10 mut /Mb的患者，IO联合IO治疗已经与IO联合化疗还是IO单药我们如何做更优的选择。

关于CheckMate-227

CheckMate-227是一项开放性III期临床研究，评估了基于nivolumab的治疗方案与含铂双药化疗用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者（包括鳞癌和非鳞癌患者）一线治疗的疗效和安全性。该研究共分为下列3个部分：

1a部分：在PD-L1表达的肿瘤患者中，评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab以及nivolumab单药治疗的疗效

1b部分：在不表达PD-L1的肿瘤患者中，评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab，以及nivolumab联合化疗的疗效

第2部分：在不考虑PD-L1或肿瘤突变负荷（TMB）状态的患者群中比较nivolumab联合化疗对比化疗的疗效

研究第一部分在评估nivolumab联合低剂量ipilimumab（与化疗比较）时共有两个主要终点：一个是PD-L1表达的肿瘤患者的总生存（OS，在1a部分评估），另一个主要终点是高肿瘤突变负荷（TMB³10个突变/Mb，无论PD-L1表达状态如何）患者的无进展生存期（PFS，在1a和1b部分评估）。

研究的1b部分，患者按照1:1:1随机分为三组：nivolumab （3mg/kg每两周给药）联合低剂量ipilimumab（1 mg/kg，每6周给药）组（n=187）；nivolumab (360mg每三周给药)联合基于组织学类型选择的含铂双药化疗，加nivolumab单药维持治疗组（n=177）；基于组织学类型选择的含铂双药化疗组（每3周，总共不超过4个周期，n=186）。在研究中使用经过验证的FoundationOne CDx检测TMB。

第2部分的主要研究终点是OS。

关于本次公布的部分研究结果

百时美施贵宝公司（纽约证券交易所代码：BMY）当地时间6月4日公布了该III期研究的部分结果，该研究评估了与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab、以及nivolumab联合化疗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC，PD-L1 <1%，包括鳞癌及非鳞癌）一线治疗中的作用（第 1b部分）。

数据显示，在PD-L1 <1%患者中，与化疗（n=186）相比，nivolumab联合化疗（n=177）能够延长无进展生存期（PFS, HR 0.74;  95% CI: 0.58 - 0.94）。PFS是该研究第 1b部分nivolumab联合化疗的次要研究终点，结果基于描述性分析。在对高肿瘤突变负荷（TMB≥10个突变/Mb）且PD-L1 <1%的患者进行探索性分析时，nivolumab联合低剂量ipilimumab组（n=38）的一年PFS率为45%，nivolumab联合化疗组（n=43）为27%，化疗组（n=48）为8%。在低肿瘤突变负荷（TMB <10 个突变/Mb）且PD-L1<1%的患者中， nivolumab联合低剂量ipilimumab组（n=52）和nivolumab联合化疗组（n=54）的一年PFS率均为18%，化疗组（n=59）为16%。

费城福克斯·蔡斯癌症中心胸部肿瘤内科主任、研究者Hossein Borghaei, D.O.道：“CheckMate-227研究的设计使肿瘤界第一次得以在同一研究中同时观察I-O联合I-O和I-O联合化疗的作用。结果显示，与化疗相比，nivolumab联合化疗用于PD-L1表达阴性的肺癌患者的一线治疗，能够改善PFS。结合迄今为止已公布的CheckMate-227数据，结果表明，TMB状态为基于nivolumab的联合治疗提供了临床相关信息，且nivolumab联合低剂量ipilimumab为高TMB患者提供了持久的疗效。”

百时美施贵宝公司胸部肿瘤开发负责人Sabine Maier博士评论道：“在当今日新月异发展的NSCLC治疗蓝图中，CheckMate-227基于nivolumab的联合治疗数据，将持续推进I-O的科学研究，有助于更精确地理解预测性生物标记物如TMB，从而确定哪些人可能从I-O联合治疗中获益”。

在这份报告中，接受nivolumab联合低剂量ipilimumab治疗的患者，有25%出现了3-4级治疗相关不良事件（TRAEs），nivolumab联合化疗组为52%，化疗组为35%。nivolumab联合低剂量ipilimumab组最常见的3-4级TRAEs为：肝损害（8%），胃肠道反应（3%），内分泌紊乱（3%），皮肤问题（3%），腹泻（2%），贫血（2%），疲劳（1%），乏力（1%）和恶心（1%）。nivolumab联合化疗组最常见的3-4级TRAEs为：贫血（17%），中性粒细胞减少（12%），白细胞计数减少（10%），疲劳（5%），肝损害（3%），食欲下降（2%），恶心（2%），胃肠道反应（2%），腹泻（1%），皮肤问题（1%）和内分泌紊乱（0.6%）。

Hossein  Borghaei

Nivolumab+含铂化疗对比化疗在PD-L1表达<1％晚期NSCLC一线治疗结果-CheckMate 227 （ABS 9001）

背景

CheckMate 227研究（NCT02477826）是一项针对晚期NSCLC一线治疗的大型、开放标签的III期临床研究，对比纳武利尤单抗nivolumab +伊匹木单抗ipilimumab （nivo+ipi），nivo或nivo+化疗对比化疗（chemo）的疗效。CheckMate 227研究达到了其共同的主要研究终点，即nivo + ipi对比化疗一线治疗显著延长了TMB ≥10 mut/Mb的NSCLC患者的PFS。本次报道该研究中PD-L1 <1%的人群中nivo + chemo对比chemo的结果。

方法

既往没有接受过化疗、PD-L1 <1%、没有已知的EGFR/ALK敏感突变且组织学证实为IV期或复发的NSCLC患者（N=550）按1:1:1比例随机分配至nivo+ipi, nivo+chemo或chemo组。治疗方案为：nivo 3 mg/kg Q2W+ipi 1 mg/kg Q6W；nivo 240 mg Q2W；或nivo 360 mg Q3W+chemo。患者接受2年的治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。探索性次要研究终点为PD-L1<1%人群中nivo+chemo对比chemo的PFS。此次分析不涉及检验水准（α）的分配。

结果

有基线特征在nivo+chemo（n = 177）和chemo（n = 186）两组中均衡分布。

中位随访时间为11.5个月。在患者的最短随访时间达到11.2个月时，对比单纯chemo，nivo+chemo组的PFS延长（HR = 0.74 [95% CI: 0.58, 0.94]）。

nivo+chemo治疗的各亚组也均观察到PFS的延长。尤其在以组织学分层的亚组中，接受nivo+chemo治疗非鳞癌患者的HR=0.68，而鳞癌患者的HR=0.92。

由于任何相关不良事件引起的终止治疗比例在nivo+chemo组和chemo组分别为13%和14%。

结论

相比于单纯chemo，nivo + chemo的一线治疗可延长PD-L1表达<1%的NSCLC患者的PFS，且耐受良好。此次分析仅在PD-L1 <1%的人群中进行，结果令人鼓舞，在非鳞癌的结果，与其他IO+化疗的联合治疗结果相当。CheckMate 227的第二部分：无论PD-L1表达状态，评价nivo + chemo 相对于chemo的疗效正在进行中。临床试验编号：NCT02477826。

（部分数据摘自BMS新闻稿）

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