【产品】又一个AD药物折戟III期临床，BACE抑制剂全军覆没

2019 年 9 月 16 日 医谷

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近日，卫材与其合作伙伴百健（Biogen）发表一项联合声明称，宣布终止BACE抑制剂Elenbecestat治疗早期阿尔茨海默病（AD）的两项代号为MISSION AD1, MISSIONAD2的III期临床试验，双方表示，这一决定是基于数据安全监测委员会进行的一项安全审查结果，该委员会认为由两项试验当前结果的风险-获益不佳。同时，一起终止的还有Elenbecestat代号为Study 202的II期长期扩展研究。

据了解，MISSION AD1和MISSIONAD2试验采用了相同的多中心、双盲、安慰剂对照、平行组设计，在大约2100例轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病（大脑中确定有淀粉样病变）患者中评估Elenbecestat的治疗效果。患者随机接受每日1次Elenbecestat 50mg或安慰剂，治疗24个月，研究主要终点是临床痴呆评分总和量表(CDR-SB)评分。

卫材神经病学业务组的首席临床官Lynn Kramer表示：“我们要感谢参与MISSION AD试验的患者和家属以及医疗专业人员。如果没有他们的贡献，我们将无法推进老年痴呆症的研究。我们对这一消息感到非常失望，并打算从这些数据中学习，继续与患者和调查人员接触，继续寻找治疗老年痴呆症的新药。”

据了解，Elenbecestat由卫材公司研发，治疗由AD所导致的轻度认知损害和轻至中度痴呆症，2014年，卫材和百健签署协议，联合开发Elenbecestat，BACE是Aβ肽产生过程中的关键酶，通过靶向抑制BACE，Elenbecestat可降低Aβ的产生，这被认为能够减少大脑中因毒性寡聚体和原纤维聚集导致的淀粉样斑块形成，此前，Elenbecestat已被美国FDA授予快速通道资格，也曾迎来高光时刻，在Study 202的II期临床研究中，数据显示，经过18个月的治疗，Elenbecestat表现出可接受的安全性和耐受性，除了安全性目标之外，该研究在治疗第18个月时还采用淀粉样体PET评估了患者大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的水平以及临床症状方面的功效。数据显示，与安慰剂组相比，50mg总组在大脑Aβ水平表现出了统计学上的显着差异。这是首次在轻度认知损害（MCI）至中度AD痴呆患者临床研究中证实一种BACE抑制剂可对大脑Aβ水平产生显着的影响，由此，Elenbecestat被寄予厚望。

然而，世事难料，Elenbecestat依然未能逃过大多数AD药物挺不过III期的“魔咒”。

根据医药魔方NextPharma收录结果，全球29个针对BACE靶点的新药项目，开发至II期以后阶段的项目仅剩Elenbecestat一个，此次Elenbecestat III期临床试验的终止也意味着BACE这个阿尔茨海默病新药靶点全军覆没。

另值得一提的是，在卫材和百健联合开发的AD药物中，Elenbecestat试验终止并不是首个。今年3月，卫材和百健宣布终止了aducanumab两项代号分别为ENGAGE和EMERGE的全球III期研究。终止原因主要是aducanumab对于阿尔茨海默病以及轻度阿尔茨海默病痴呆引起的轻度认知功能损伤没有改善作用，很可能难以到达主要疗效终点。

一直以来，AD类药物研发可谓是重灾区，临床失败率高达99.6%，过去20年来在该领域的研究几乎不断折戟，除了罗氏，包括礼来、阿斯利康、强生、辉瑞、等制药巨头的多个AD药物均在III期临床惨遭失败，仅仅在今年，除了上述卫材和百健合作开发的两个药物，还有罗氏的crenezumab均未能挺过III期，这为阿尔茨海默氏症的新药研发领域蒙上了厚厚的阴云。

而稍微令人欣慰的的是，我国首个原创的抗阿尔茨海默症新药GV-971，一期、二期、三期临床均已平安渡过，尤其是其三期临床结果令人鼓舞。

在去年10月份召开的第11届国际阿尔茨海默症临床试验大会上，公布的GV-971三期临床研究结果显示，GV-971能明显改善AD患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，ADAS-cog12量表平均改善值为2.54，具有极其显着的统计学意义（p<0.0001），在疾病严重程度偏重的亚组中（MMSE量表评分在11-14）疗效尤为显着，与安慰剂组相比，ADAS-cog12量表平均改善值为4.55。GV-971对次要疗效指标 CIBIC-plus具有明显改善趋势（p=0.059）；但对ADCS-ADL量表和NPI问卷尚未观察到统计学意义。GV-971组和安慰剂组相比，其不良事件或严重不良事件的发生率无显着统计学差异，GV-971安全性好，耐受性强。

GV-971作为少数能挺过III期的AD药物，早于去年就递交的新药上市申请中也在有序推进中，有分析人士预测，GV-971有望成为全球首个糖类多靶抗阿尔茨海默症创新药物。

文 | 医谷

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