【基因时间】案例∣基因检测指导胆囊癌个体化综合治疗

胆囊癌是恶性程度较高的胆道系统肿瘤，起病隐匿，易发生早期转移，而多数病人发现即为中晚期，预后极差。因此，及早检测诊断，并根据患者的具体情况选择个体化的综合治疗方案，是延长患者存活时间的关键，而基因检测能够起到重要的指导作用。

               

李之帅

主治医师

上海市东方肝胆外科医院 胆道一科
中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会会员
上海市抗癌协会会员
专业特长和研究方向：胆道肿瘤的诊治。工作以来参与课题研究4项，发表学术论文2篇。

患者信息

患者，男，50岁，2018年2月23日于上海东方肝胆外科医院就诊。诊断肝门部胆管占位，梗阻性黄疸，胆囊结石，十二指肠溃疡，钬激光碎石术后，胆囊癌侵犯肝门部胆管可能。

现病史

2018年2月10日，患者因中上腹闷胀不适伴皮肤巩膜黄染半月，于南京江北人民医院就诊，查上腹部CT平扫提示：胆囊炎，胆囊结石，胆囊周围界限不清，肝内胆管明显扩张。进一步行上腹部增强MRI+MRCP检查提示：肝门部占位，合并肝内胆管明显扩张，考虑肝门部胆管癌。

2018年2月12日于南京军区总医院行增强CT检查，肝内胆管明显扩张，胆囊壁增厚与临近肝实质分界不清，考虑胆管癌可能。

治疗经过

2018年2月23日，患者于上海东方肝胆外科医院就诊，并于2018年2月24日根据胆管扩张酌情行PTCD术减黄治疗，辅助减轻黄疸症状，并改善全身情况。

2018年3月6日，患者在全麻状态下行胆囊切除术。患者手术时已发生腹膜转移，无法实现R0切除。此外，对患者腹腔转移灶进行活检，同步行热灌注管置入术。

图1 术前腹部CT平扫图

术后病理检测结果显示：胆囊肿瘤组织排列呈不规则腺管状，纤维间质丰富，癌细胞呈立方形，核大深染，异型明显，侵犯囊壁全层，片状坏死；胆囊管切端见不规则腺管。网膜结节见肿瘤腺管。病理诊断为：胆囊腺癌，中度分化，伴网膜转移，有残存病灶。

后续，患者分别于3月7日、9日、11日、13日行腹腔热灌注化疗，共四次，每次1000mg氟尿嘧啶配3500mg盐水做灌注。术后一个疗程射波刀放疗（共一周）。

2018年3月16日，泛生子对患者手术组织进行WES基因检测，基因检测结果（图2）显示PIK3CA 发生激活突变（ PIK3CA 突变在多个实体瘤中被检测到，是胆囊癌的高频突变基因），该突变能够增激活mTOR等下游信号通路。临床前研究发现携带PIK3CA 激活突变的肿瘤细胞系对 PI3K/mTOR 通路抑制剂依维莫司敏感，提示依维莫司可能是潜在获益药物。医生根据基因检测结果结合患者具体情况指导患者口服靶向药依维莫司（初始5mg口服1/日，20天后改为10mg口服1/日），同时配合口服替吉奥（40mg口服2/日，口服21天停9天，之后口服至今）。

图2 首次组织样本WES基因检测报告

2018年7月22日，对患者进行血液样本检测（泛生子190血液动态监测），未检测到 PIK3CA 突变，提示患者依维莫司联合替吉奥治疗获益。同时，只检测到1个基因低频突变（SMARCE1,频率为0.19%），提示血液中肿瘤细胞含量低，治疗有效，持续进行血液动态监测。

图3 治疗后血液样本190检测报告

患者于治疗前后共进行五次肿瘤标志物检测（图4），检测指标包括：CA19-9、AFP和CEA，其中CA19-9在手术治疗后表达水平下降，并且在服用依维莫司联合替吉奥后持续下降，并且维持在相对较低的水平。该结果与血液动态监测结果一致，提示患者依维莫司联合治疗获益。治疗后至今患者未再检测到肿瘤，病灶完全消失，病情无进展。

图4 肿瘤标志物诊疗过程动态变化图

治疗体会

本案例是一个联合手术、化疗、放疗及靶向药等综合治疗方案实现胆囊癌患者个性化诊疗的成功案例。

手术治疗

目前胆囊癌的治疗仍以手术治疗为主，但因胆囊癌病情进展迅速，且早期症状无明显特异性，早期即可通过淋巴结转移，所以具有手术机会的患者很少，预后较差。术后辅助治疗对延长胆囊癌患者生存时间可以起到积极作用。本案例肿瘤组织病理结果提示为胆囊腺癌，是胆囊癌最为常见的病理类型，占所有胆囊癌患者总数的98%。本案例依据患者病情具体情况对患者进行胆囊切除术，但因肿瘤已发生转移，患者失去手术根治的机会。

腹腔热灌注化疗

腹腔热灌注化疗（intraperitoneal hyperthermia perfusion chemotherapy ，IHPC）是一种高温热疗和抗肿瘤化疗药物协同对抗肿瘤细胞的腹腔恶性肿瘤治疗方法，联合了高温、液体机械冲刷及化疗药物三种作用机制。临床研究表明IHPC对腹腔肿瘤病人的术后症状有明显的缓解，可有效防止肿瘤复发和转移，提高患者的生存质量。该案例中共进行四次IHPC治疗，每次1000mg氟尿嘧啶配3500mg盐水做灌注。肿瘤标志物CA19-9在术后发生明显减低，提示治疗有效。

射波刀放疗

为保证治疗效果，防止病情反复，在手术及IHPC治疗后，后续对患者进行一个疗程（一周）的射波刀放疗治疗。射波刀放疗是一种疗效显著的精准放疗手段，并可时时影像追踪病灶；更加降低正常组织的放射剂量，提高局部肿瘤剂量放疗后副作用小，是极先进的放疗手段。

基因检测与分子靶向药物

随着对胆囊癌发生、发展、侵袭和转移的机制等相关研究的不断深入，胆囊癌靶向治疗药物的研究也越来越多。通过基因检测结果可合理选择和应用分子靶向治疗药物，能有效避免盲目用药，以达到最佳的治疗效果。

患者手术组织的WES基因检测结果显示：EPHA3（EPHA3编码EPH受体，该蛋白正常情况下抑制肿瘤形成，而发生基因的缺失或变异会使得该基因的肿瘤抑制效应降低，从而潜在触发肿瘤形成。EPHA3变异与多种肿瘤发展相关）、SMARCE1、PIK3CA 等多基因出现突变。PIK3CA-p.Glu542Lys突变是 PIK3CA 螺旋结构域最常见的激活突变之一，该突变能够增强激酶活性，激活mTOR等下游信号通路，促进肿瘤发生发展。结果提示患者胆囊癌的发生可能与PI3K/AKT通路激活相关。此患者携带的 PIK3CA 激活突变可能为肿瘤的驱动基因，提示依维莫司/替西罗莫司可能是潜在获益药物。此外替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物的复方制剂，是口服抗癌剂，在增强抗肿瘤作用的同时能够降低消化道毒副作用，是目前多种消化道恶性肿瘤及晚期转移癌的一线治疗药物，在肝和胆系统肿瘤中也有应用，与其他化疗药联合可产生协同作用。

本案例基因检测获益总结

明确发病机制

基因检测可以挖掘肿瘤的基因变异信息，快速、准确分析肿瘤突变情况，探索疾病致病机理。本案例通过基因检测明确TP53、KRAS及相关通路基因正常；发现PIK3CA激活突变，推测患者可能由于PIK3CA激活突变导致下游通路激活促进肿瘤生长、分化。

精准指导用药

胆囊癌目前没有获批的靶向药，一线化疗药毒副作用大，有效性较低，亟需更为有效的治疗方案。本案例通过基因检测发现PIK3CA 激活突变，该激活突变可激活下游mTOR通路促进肿瘤生长，mTOR抑制剂依维莫司对携带PIK3CA 激活突变的肿瘤细胞系具有较强杀伤作用，提示依维莫司可能是潜在获益药物。患者依据基因检测结果指导用药后，病情得到有效控制，残存转移病灶消失，至今无进展。本案例提示肝胆肿瘤患者可通过基因检测，辅助靶向药物、免疫检查点抑制剂用药的合理选择，为手术后患者提供后续个性化精准治疗方案。

知识小贴士

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是脂类激酶的家族成员之一。PIK3CA 是PI3K 催化亚单位α基因，编码PI3K的p110α 催化亚基。研究已证实PIK3CA是一种癌基因，其在结肠癌、脑癌、乳腺癌、胃癌和肝癌里有高突变率，平均突变率为25%~30%。PIK3CA激活突变可导致PI3K/mTOR通路活化，常见于胆囊癌的发生发展中。临床研究发现携带PIK3CA激活突变的肿瘤细胞系对PI3K/mTOR通路抑制剂敏感，mTOR抑制剂依维莫司及替西罗莫司被FDA获批用于肾细胞癌等治疗。上述药物用于治疗胆囊癌的研究已处于临床试验阶段。

              

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