IO大咖圆桌会，共话免疫治疗的现状与未来

2019 年 5 月 16 日 肿瘤资讯

2018年是中国肿瘤免疫治疗元年，免疫治疗得到临床专家和研究者的广泛关注。对比传统治疗药物，免疫检查点抑制剂的作用机制独特，并在多个瘤种的治疗中凸显疗效。那么免疫治疗在当前肿瘤治疗中的地位如何？如何使免疫治疗的疗效最大化？从研究到临床，免疫治疗又积累了哪些应用经验？未来的发展方向在哪？对于这些备受关注的问题，来自解放军960医院的王宝成教授、北京大学国际医院的梁军教授和中国人民解放军总医院第五医学中心的刘晓晴教授将为我们逐一解答。

王宝成

主任医师、教授、博士生导师

解放军第960医院
原济南军区总医院副院长
济南军区肿瘤学研究所所长博士、留美博士后
技术3级
享受国务院政府特殊津贴
CSCO常务理事
CSCO免疫治疗专委会主任委员
全军肿瘤专业委员会副主委
中央军委保健会诊专家
山东医师协会副会长
国家药物临床验证机构主任
《中华消化病与影像杂志》主编等

梁军

主任医师，博士研究生导师

北京大学国际医院副院长
北京大学国际医院肿瘤中心主任
北京大学肿瘤医院大内科副主任
兼任中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
中国抗癌协会肿瘤姑息和康复专业委员会（CRPC）副主任委员
中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会副主任委员
中国医师协会胃癌专业委员会内科学组副组长等职务
任《中国肿瘤临床》编委、《临床肿瘤学杂志》编委、《中华肿瘤防治杂志》编委、《The oncologist》编委、《实用肿瘤杂志》等多部杂志编委

刘晓晴

教授，博士生导师

解放军总医院第五医学中心肺部肿瘤科主任医师、教授、博士生导师
CSCO理事会理事
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员
中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常委
全军放射肿瘤治疗学专业委员会委员
中央军委保健专家

肿瘤资讯：目前在国内获批用于非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗的免疫检查点抑制剂只有纳武利尤单抗，请问临床上如何选择适合接受二线免疫治疗的患者？是否需要进行基因检测或PD-L1表达检测？PD-L1表达阴性或不明确的患者是否可以选择二线免疫治疗？

王宝成教授：对于NSCLC患者，无论早期还是晚期，首先要检测驱动基因。对于常见的EGFR、ROS1、ALK基因突变，都有特异性的靶向治疗药物。关于二线免疫治疗的生物标志物检测，由于纳武利尤单抗对于生物标志物依赖性不强，在临床试验和实际应用中都可以看到，PD-L1表达高低与否，患者都可以从化疗进展后的免疫治疗中获益，例如以中国人群为主的CheckMate 078研究，通过检测PD-L1表达情况进行前瞻性分层分析，其结果同样显示，无论PD-L1表达状态，患者均可以从化疗进展后的纳武利尤单抗治疗中获益。因此在化疗进展后选择免疫治疗，不强调PD-L1检测。无论患者是否检测过PD-L1，无论PD-L1表达情况如何，患者在化疗进展后都可以选择免疫治疗，对于PD-L1阴性或表达很低的患者，也是如此。

肿瘤资讯：结合您的临床经验，您觉得在临床上有哪些特征可以帮助确定免疫治疗的优势人群？您在患者临床特征、评价标准等方面有哪些心得体会？

刘晓晴教授：筛选免疫治疗的优势患者在临床实践中非常重要。中国注册的CheckMate 078研究结果显示，对于EGFR和ALK野生型患者，纳武利尤单抗较化疗能带来更多获益。另外与CheckMate 017和CheckMate 057研究不同的是，CheckMate 078研究对PD-L1表达状态进行了前瞻性分析，结果表明PD-L1无论表达阳性还是阴性，纳武利尤单抗相比化疗的临床获益都非常明显。对于铂类化疗失败的EGFR和 ALK野生型患者，纳武利尤单抗单药治疗是标准治疗方案，且不需要进行PD-L1检测。需要注意的是，临床医生一定要按照药物适应证来选择药物，以保证临床获益和安全性，因为一个适应证的获批，意味着其在安全性和疗效方面获得了相应的证据，非适应证用药的话需要非常谨慎。

基于目前对于纳武利尤单抗的RCT研究和真实世界临床研究显示，对于一般情况良好，如PS评分0或1分的患者，纳武利尤单抗较化疗可以获得更好的疗效，因此在患者化疗进展后使用免疫治疗时，要注意应在患者一般情况仍较好的时候就开始免疫治疗。同时，对于年龄较大、器官状况不好或肿瘤进展非常快速的患者，在选择药物时也要给予足够的重视。另外，要注意长期大剂量使用激素可能会影响免疫治疗的疗效。

此外，在2019年AACR上报告的CheckMate 017/057研究的汇总分析显示，经纳武利尤单抗治疗，不仅获得疾病缓解（CR/PR）患者的4年OS率高达58%，且疾病稳定（SD）患者的4年OS率也达化疗组10倍左右。因此在临床上不仅要关注经过治疗获得客观缓解的患者，也要关注SD患者，因为这部分患者也会有获益。

肿瘤资讯：免疫治疗是一种泛瘤种的抗肿瘤治疗方式，在很多瘤种中进行了有意义的探索，包括肝细胞癌（HCC）。请您为我们介绍一下免疫治疗在HCC治疗中的研究进展及面临的挑战。

梁军教授：免疫治疗在许多瘤种中都取得很好的成绩，在肝细胞癌（HCC）领域，国际上也进行了大规模的免疫治疗临床研究。CheckMate 040和KEYNOTE-224研究均显示出免疫治疗对晚期HCC患者的获益，基于这两个研究，美国FDA分别批准了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的HCC二线治疗适应证。在HCC一线治疗中，免疫治疗也进行了探索，CheckMate-459研究即纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗晚期HCC，是一项全球多中心的Ⅲ期研究，其结果值得期待。

肿瘤资讯：结合既往的HCC研究数据，请您谈谈免疫治疗在中国患者中是否也进行了有益的探索？疗效是否存在人种差异？

梁军教授：我国HCC和国外的区别主要是病因不同，我国HCC主要由乙肝病毒所致，而国外主要由丙肝和酒精性肝炎引起。那么病因不同，HCC患者免疫治疗的效果是否有区别呢？在探索PD-1单抗治疗晚期HCC疗效和安全性的一系列代表性研究，例如CheckMate-040研究中，就发现不同病因的HCC患者都能够从免疫治疗中获益。该研究同时纳入了HBV、HCV或没有病毒感染的患者，相当一部分病例来自亚洲，其中中国患者占亚洲人群的近一半。

肿瘤资讯：中国人群的肺癌免疫治疗还有哪些值得探索的问题？

刘晓晴教授：大部分临床研究在设计的时候，尤其是药物探索疗效和安全性的早期阶段，为了尽可能减少影响结果的风险因素都会选择性排除一部分可能影响患者预后或前期研究表示可能不获益的因素。但是药物真正上市以后，应用的人群更为复杂和广泛，因此已上市的PD-1抑制剂如纳武利尤单抗在NSCLC临床实践中还有很多值得探索的问题。在免疫治疗临床实践中，首先应该关注的是预计生存期更差的那部分患者，如脑转移和肝转移患者，以及存在自身免疫系统疾病和其他器官障碍的患者。对于驱动基因阳性的患者，免疫治疗的使用时机和获益程度需要进一步探索。此外，免疫治疗联合抗血管生成治疗、化疗以及其它免疫治疗的疗效和合适人群，也是未来免疫治疗临床实践中应该关注的问题。

肿瘤资讯：请您为我们畅谈一下免疫治疗未来的发展方向

王宝成教授：以前人们普遍认为免疫治疗只是一种辅助治疗方法，而现在大家对其认识发生了极大变化，原因在于近年来免疫检查点抑制剂的出现给晚期肿瘤患者带来大幅度的获益，甚至是长年获益，让晚期恶性肿瘤成为慢病，有了很大治愈的希望。免疫治疗的方法很多，免疫检查点抑制剂治疗只是冰山一角，实际上也是刚刚开始。其它免疫疗法还有细胞免疫，如CAR-T治疗等也非常有价值。

人类从古到今一直跟疾病做斗争，以往的经验表明很多重大疾病，包括烈性传染病，都是靠免疫治疗来控制和治愈，甚至消失。对于恶性肿瘤，我们也从免疫治疗中看到了曙光，下一步免疫治疗联合现在经典的放化疗、手术、靶向、微创治疗等措施，可能会进一步增加疗效。另外对优势人群进行精准选择，免疫治疗的治愈率会进一步提高。相信免疫治疗具有光明的未来，我们对其充满信心。

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