【WCLC 2017精彩盘点】C-MET靶点研究新进展

2017 年 11 月 9 日 肿瘤资讯

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

在NSCLC患者中，MET基因变异的形式多样，包括基因扩增，exon14跳跃突变，过表达等。MET基因变异既介导了EGFR TKI的耐药，又单独作为晚期NSCLC患者的潜在治疗靶点。在本次的世界肺癌大会上，有多个研究是关于MET变异患者潜在治疗策略的研究报道，本文盘点了本次WCLC会议上关于C-MET靶点研究的精彩内容。

（一）探寻EGFR-TKI耐药后MET扩增患者的耐药后治疗策略

OA 09.06 IB期研究扩展队列：Savolitinib联合吉非替尼用于EGFR突变MET扩增的晚期NSCLC

本研究是一项开放的IB期研究，旨在EGFR TKI耐药的中国晚期NSCLC患者中评估Savolitinib联合吉非替尼的疗效。扩展队列中，入组EGFR突变MET扩展的晚期NSCLC患者。MET扩增定义为FISH法检测，肿瘤组织MET/CEP7比值≥2或MET基因拷贝数≥5。患者接受Savolitinib 600mg／天＋吉非替尼250mg／天治疗，计划入组50例患者。主要终点为联合方案的安全性、耐受性和推荐的II期研究剂量。

共入组51例患者，中位年龄61岁，EGFR T790M阳性、阴性和状态未知的患者分别为23例（45%），23例（45%）和5例（10%）。本研究的最后随访日期为2017年8月21日，患者目前的治疗情况总结见下图。

图：至最后随访日期患者的治疗信息

安全性分析：最常见的（发生率≥15%）不良事件（AE）汇总见下表。≥3级的AE发生率为33%；SAE的发生率为27%，最常见的SAE为AST升高（4%，n=2）和肝功能损伤（4%，n=2）；因AE导致死亡的患者6例，但均与研究药物无关。

表：最常见的（发生率≥15%）不良事件（AE）汇总

据患者T790M突变状态进行疗效分析， T790M阳性，阴性和突变状态未知的患者，ORR分别为9%，52%和40%，总的ORR为31%。疗效数据总结见下表。

表：不同T790M突变状态患者的疗效分析

进一步分析联合方案治疗的持续时间，T790M阳性患者中，3例患者的治疗时间超过6个月；T790M阴性患者中，7例患者的治疗时间超过6个月。

图：患者接受联合方案的最佳疗效和用药持续时间

研究者同时汇报了1例接受联合方案取得PR的病例。51岁女性，EGFR突变阳性，接受一线吉非替尼治疗，最佳疗效PR，PFS 3.8个月。2015年11月25日耐药后活检发现EGFR L858R突变（ARMS法），FISH法检测MET拷贝数>10，接受联合方案治疗，最佳疗效PR，目前已服药36周，仍维持PR继续服药。治疗过程中的影像学变化总结如下。

图：患者治疗过程中的影像学变化

结论：Savolitinib联合吉非替尼方案安全耐受，推荐Savolitinib 600mg／天＋吉非替尼250mg／天作为II期研究的推荐剂量。在EGFR TKI耐药后的EGFR突变MET扩增的NSCLC患者中，联合方案显示出初步的抗肿瘤疗效，尤其在T790M阴性的患者，支持后续进一步的研究。

OA 09.03 TATTON研究IB期扩展队列：奥希替尼联合Savolitinib治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增的NSCLC

研究旨在评估Savolitinib联合奥希替尼方案用于EGFR突变MET阳性NSCLC患者的安全性和初步疗效。入组≥18岁的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者，既往接受过≥1线的EGFR TKI治疗，WHO PS评分0-1分。MET阳性定义为FISH法检测MET基因拷贝数≥5或MET／CEP7比值≥2。MET过表达（IHC法，3+细胞≥50%）或NGS检测阳性的患者也可以入组。

共入组66例患者，中位年龄为59.5岁，女性38例（58%），亚裔57例（86%）。根据患者既往是否接受过3代EGFR TKI治疗和T790M突变状态分为3组：1. 既往接受过3代EGFR TKI治疗（n=30）；2. 既往未接受过3代EGFR TKI治疗T790M突变的患者（n=12）；3. 既往未接受过3代EGFR TKI治疗T790M阴性的患者（n=24）。研究入组患者情况总结如下。

图：研究入组患者情况

安全性分析：最常见的（≥10%）AE总结见下表，≥3级的AE发生率为50%。最常见的AE为恶心，呕吐，食欲减低，乏力和皮疹。

表：最常见的（≥10%）AE总结

分析经中心实验室确认的MET阳性患者（N=47）的疗效。结果显示，既往接受过三代EGFR TKI治疗的患者，接受联合方案治疗的ORR为28%；既往未接受过三代EGFR TKI治疗的T790M突变患者，ORR为43%；T790M野生型的患者，ORR为40%；总体人群的ORR为40%。

表：经中心实验室确认为MET阳性患者的初步疗效分析（N=47）

在所有入组的MET阳性患者中（N=64），既往接受过三代EGFR TKI治疗的患者，接受联合方案治疗的ORR为33%；既往未接受过三代EGFR TKI治疗的T790M突变患者，ORR为55%；T790M野生型的患者，ORR为61%；总体人群的ORR为47%，总体如下。

表：所有入组的MET阳性患者的初步疗效分析（N=64）

研究者还报道了1例接受联合方案治疗取得PR的病例。57岁女性，非吸烟肺腺癌患者，ECOG PS评分1分。2016年11月诊断为肺腺癌cT3N3M1b伴脑转移; EGFR Ex19Del突变，一线接受吉非替尼250 mg QD治疗6个月，最佳疗效PR。2017年6月，进展后活检T790M-, MET+ (FISH法)，入组TATTON研究。2017年7月，治疗6周后复查，疗效评价为PR（左肺上叶病灶缩小65% 胰腺病灶缩小96%）；2017年9月，治疗12周后复查，疗效评价为确认的PR（左肺上叶病灶缩小74% 胰腺病灶消失），目前仍在接受治疗。影响学变化和病史总结见下图。

图：患者的影响学变化和病史总结。

结论：与TATTON研究A部分结果一致，奥希替尼联合savolitinib方案安全耐受。在所有MET阳性的患者中，无论患者的T790M突变状态和既往是否接受过三代EGFR TKI治疗，这一联合方案都显示出令人兴奋的抗肿瘤疗效。目前这一扩增队列仍在继续招募患者。基于初步的研究结果，支持后续在更大样本的人群中进行研究，也可以探索这一方案用于前线治疗。

小结

MET扩增是一代EGFR TKI耐药的主要机制之一，在三代EGFR TKI奥希替尼耐药的患者中，也检测到MET扩增。对于这类患者，联合使用EGFR TKI和MET TKI有望逆转耐药。上述两个IB期研究分别评价了吉非替尼或奥希替尼联合MET KI用于savolitinib用于EGFR TKI耐药后MET扩增的患者，研究结果提示两种联合方案安全耐受，并显示出初步的抗肿瘤疗效。需要注意的是，EGFR TKI耐药患者，耐药机制非常复杂，可能存在T790M突变合并MET基因扩增，对不同耐药机制的患者，需要采用不同的联合治疗方案来克服耐药。两个研究初步的结果还是非常振奋人心的，期待后续大样本的研究进一步确认，为克服MET扩增介导的耐药提供重要的治疗策略。

（二）MET基因扩增型NSCLC患者的基因特征分析

OA 12.08对MET基因簇状扩增和非簇状扩增的NSCLC患者进行全面基因组分析

MET基因位于7号染色体，全长125kbp，MET基因扩增定义为拷贝数≥6个。根据MET基因扩增片段的大小分为簇状扩增和非簇状扩增。簇状MET扩增定义为，扩增片段<20Mbp，扩增片段占据7号染色体的比例<15%，通常只包含一个或几个基因。大的非簇状或“广泛”（扩增片段>20Mbp），扩增片段占据7号染色体很大一部分，包括了大量的扩增基因。

研究采用杂交捕获的CGP检测18200例NSCLC患者，其中MET基因扩增的患者545例（发生率约为3%），其中457例（84%）为簇状扩增（扩增片段<20Mb），扩增片段的中位长度为2Mbp；88例（16%）患者为非簇状扩增，扩增片段的中位长度为46Mbp。

MET基因拷贝数的范围为6-144，中位拷贝数为10。簇状扩增的患者中，MET基因的中位拷贝数为11；非簇状扩增患者，MET基因的中位拷贝数为7，两者有统计学差异（P<0.001）。

图：不同MET扩增子的拷贝数

对比簇状和非簇状MET扩增患者的肿瘤突变负荷（TMB），中位TMB分别为11 vs. 9mut/Mb，无统计学差异（P=0.47）。

图：不同MET扩增子患者的TMB

对比簇状扩增和非簇状扩增患者其他共存基因的发生率。结果显示，在MET非簇状扩增患者中，有更高比例合并共存基因。总体而言，MET簇状扩增患者和非簇状扩增患者中，合并其他驱动基因变异的患者比例分别为33%和51%，这说明NSCLC的驱动基因还是存在互斥现象。其中，MET exon14外显子跳跃突变和EGFR突变是最常见的共存基因，在簇状扩增患者中的比例分布为8%和16%；在非簇状扩增患者中的比例为10%和23%。

图：对比簇状扩增和非簇状扩增患者其他共存基因的发生率

会上还分享了1例临床病例，55岁亚裔女性肺腺癌患者，2015年诊断为晚期肺癌，EGFR exon19del突变。合并脑转移，进行了脑部转移灶切除术，对脑转移病灶进行CGP检测发现EGFR exon19del突变+MET基因非簇状扩增，9个拷贝数。接受阿法替尼治疗3个月后进展，最佳疗效PR，疾病进展后，重新对进展的肺部转移灶进行活检，发现为SCLC转化。CGP检测发现肺转移灶为EGFR exon19del+ MET基因非簇状扩增，无T790M突变。患者后续因为SCLC转化接受EP方案化疗，反应良好，因为脑转移接受奥希替尼治疗。对于这例患者，是否因为共存的MET基因变异导致阿法替尼的疗效持续时间较短？但阿法替尼又取得了PR的疗效，这是否说明非簇状扩增的MET基因并不是驱动基因，至少在伴随7号染色体广泛扩增的患者中？

结论：在MET扩增的NSCLC患者中，MET扩增子的大小存在很大的变异。关于MET基因“簇状扩增”和“非簇状扩增”的准确cut-off值需要后续更多的研究，需要和患者接受MET TKI的疗效及MET FISH法检测的拷贝数（MET/CEP7）。太过保守的cutoff值（如2Mbp），可能会排除了很大一部分能从MET TKI治疗中获益的患者，然而如果cutoff值定的太随意，又会包括一部分不能从MET抑制剂治疗中获益的患者，这将会影响药物的研发。

小结

MET基因变异的形式多样，目前关于确定MET为驱动基因的最佳生物标志物尚未明确。这一研究采用NGS检测对不同MET扩增的患者进行基因特征分析，有助于明确哪一种基因变异类型患者，可以从MET抑制剂的治疗中真正获益。

（三）MET变异作为NSCLC的治疗靶点

P2.04-005 一项II期多中心临床研究GENOMETRY mono-1，探索MET抑制剂Capmatinib（INC280）用于EGFR野生型MET变异的晚期NSCLC患者

这是一项开放的II期研究，计划入组399例EGFR野生型，ALK阴性，MET基因扩增和／或MET exon14跳跃突变型晚期NSCLC患者。基于患者既往的治疗情况和MET扩增水平和／或突变状态，分别入组至7个不同的队列／亚队列。在（亚）队列1-4中，要求患者既往接受过1-2线系统性治疗；而队列5为初治患者。研究设计如下。

图：GENOMETRY mono-1研究设计（GCN，基因拷贝数）

所有入组患者接受capmatinib 400mg，每天2次，口服治疗，连续服药，21天为1个周期。主要研究终点为独立评估委员会评价的ORR（各个队列或亚队列）。

初步数据提示MET突变和MET扩增（尤其是GCN≥10个）是capmatinib的疗效预测标志物。在MET突变（图A）、MET突变伴MET高水平扩增（GCN≥10个，图B）和MET高水平扩增（GCN≥10，图C）的患者中均可观察到疗效。下图显示了不同MET变异类型患者接受capmatinib治疗后，观察到肿瘤显著缩小。

图：不同MET变异类型的晚期NSCLC患者接受capmatinib治疗后的影像学变化

图A：1例80岁的女性，MET GCN 5.2伴MET突变，二线接受capmatinib治疗后6周的影像学变化。目前患者正在接受第16个周期的研究药物治疗，持续PR。

图B：1例78岁的男性患者，MEG GCN 22.8伴MET突变，二线接受capmatinib治疗后24周的影像学变化。二线接受capmatinib治疗后6周的影像学变化。目前患者正在接受第16个周期的研究药物治疗。

图C：1例45岁的女性患者，合并脑转移未进行治疗，MEG GCN 16.5，不伴MET突变，二线接受capmatinib治疗后6周的影像学变化。接受药物治疗7个周期后因为颅外进展停药。

截至2017年8月30日，中心实验室已经检测到81例MET GCN≥10的患者和99例MET突变的患者。14.5% MET突变的NSCLC患者同时伴随MET GCN≥10。

结论：GENOMETRY mono-1研究旨在探索capmatinib用于初治或经治的晚期EGFR野生型MET扩增和／或MET突变患者的疗效和安全性。结果显示MET突变和MET扩增的患者均观察到抗肿瘤疗效。目前，研究队列1a，4，5a和5b仍在继续招募患者，包括初治和经治患者，期待后续研究结果。

小结

对MET靶点的研究经历了很长的一个过程，最初的研究因没有基于最佳的生物标志物进行入组人群筛选，均以失败告终。本研究中采用创新的设计，先在I期研究中筛选出最有可能获益的人群，再进行II期研究探索，并在II期研究时，根据患者既往的治疗情况和分子特征分为不同队列进行分析。初步数据显示出capmatinib较好的疗效和安全性，期待后续更多的研究数据报道。

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