【ASCO临床指南】胆管癌患者术后推荐辅助化疗

2019 年 3 月 21 日 肿瘤资讯

胆管癌包括肝内胆管癌、肝周胆管癌、远端的肝外胆管癌和胆囊癌。目前关于胆管癌辅助治疗的推荐多是基于回顾性小样本量的研究，鉴于近期发布了几项前瞻性随机对照研究，ASCO指南制定小组系统回顾了目前关注胆管癌患者术后辅助治疗的研究，并就这类患者的辅助治疗做出推荐。

背景

胆管癌包括肝内胆管癌、肝周胆管癌、远端的肝外胆管癌和胆囊癌。预计2018年，美国有12190例新发胆管癌患者，3790例患者死于胆囊癌和肝内胆管癌。肝内胆管癌和肝外胆管癌的5年相对生存率分别为2%～15%和2%～30%；而胆囊癌的5年相对生存率为2%～70%，取决于其分期。肝门部肿瘤占所有胆管癌的60%～70%。胆囊癌是胆管癌中最常见的肿瘤，复发时间和复发后的生存时间较肝门部胆管癌短。在西方人群中，胆管部肿瘤相对罕见，但是在亚洲某些地区和安第斯山脉地区，这一类肿瘤的发病率相对较高。

胆管癌通常发病时已属晚期，仅20%的肿瘤是可切除的。手术是早期胆管癌的根治方法；然而因为单纯手术后的复发率较高，有必要探索有效的辅助治疗方法来改善患者的无复发生存期和总生存期，同时保证患者的生活质量。

既往关于辅助治疗的研究都是小型的、回顾性非随机研究，纳入了胆囊癌和其他胆管肿瘤的患者。因此，过去的临床实践指南多是基于这些证据。近期发布了一些新的前瞻性研究，在胆管肿瘤中评估了辅助治疗的价值，包括化疗和观察性随机对照研究以及一项单臂的评估放化疗的研究。制定这一指南的目的在于回顾目前关于胆管肿瘤术后的辅助治疗的证据，包括那些术后切缘显微镜下阳性的患者。

临床问题

本指南旨在解决以下临床问题：对于完全性切除术后的胆管肿瘤患者，是否推荐其接受氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的辅助化疗和/或放疗？

研究结果汇总

共4项前瞻性的研究满足相关纳入标准，包括3项化疗对比观察的随机对照研究和一项前瞻性的单臂放化疗研究。研究特征，包括化疗剂量和方案信息总结见表1。无复发生存率（RFS）、中位总生存时间（OS）、5年生存率、复发模式、生活质量和不良事件的相关数据总结见表2-4。此外，还纳入了16项关于肝门部胆管肿瘤的回顾性研究数据作为证据。

表1. 胆管癌患者辅助治疗相关随机对照研究的特征汇总

证据质量评估

随机对照研究：3项化疗对比观察或随访的随机对照研究中，一项取得阳性结果，2项取得阴性结果。所有3项研究均存在证据偏倚的风险，主要是因为未进行双盲；然而这一偏倚风险对OS的影响较小。各个研究之间的患者特征均衡。在Ebata等的研究中，未能纳入既定的患者人数，导致分析结果的效能下降。然而，研究者认为，这并不影响最终的研究结果。PRODIGE 12研究在对主要研究结果RFS估算时，具有很大的不精准性，因此这一研究中对吉西他滨联合奥沙利铂或吉西他滨单药或观察的对比，证据质量具有很大的局限性。BILCAP研究中关于卡培他滨与观察组的对比，证据质量中等。

非随机研究：这些研究均为回顾性观察性研究，因此证据级别较低。Ⅱ期SWOG 0809研究是一项单臂的研究，纳入的R0切除比例患者较历史数据高。对于其他纳入肝门部胆管癌的研究，因为各个研究的干预手段或证据级别的不一致，证据级别较低。

指南推荐

推荐1. 接受了手术切除的胆管癌患者，推荐进行6个月的辅助卡培他滨治疗（推荐类型：基于证据推荐；获益超过风险；证据质量中等；推荐强度中等）。

关于这一推荐的解释和陈述：在Ⅲ期BILCAP随机对照研究中，卡培他滨的使用剂量为1250mg/m²，每日2次，每次治疗第1～14天，3周为一个治疗周期，共使用8个周期（24周）。专家组认为，关于卡培他滨的剂量可以根据各个医院和当地的临床实践最终确定。

文献回顾和分析：BILCAP研究纳入了447例患者，包括肝内胆管癌（19%）、肝门胆管癌（29%）、肌肉浸润的胆囊癌（18%）或肝内胆管癌（35%）。治疗组和对照组合并淋巴结转移的患者比例分别为45%和48%，两组R1切除率均为38%。研究纳入了ECOG PS 0～2分可以接受R0或R1切除的患者。在既定的意向性人群（ITT人群）中，在调整了淋巴结状态、疾病分级和性别后，发现两组的OS存在显著差异（HR=0.71，95%CI 0.55～0.92，P<0.01）。根据方案分析同样发现两组具有显著的OS差异（HR=0.75，95%CI 0.58～0.97，P=0.028），卡培他滨辅助治疗组对比观察组，OS更优，然而在未调整的ITT人群OS分析中，两组无显著差异（HR=0.81，95%CI 0.63～1.04，P=0.097）。本研究中，化疗组的RFS也显著更优（HR=0.71，95%CI 0.54～0.92，P=0.001；表2）。两组的生活质量无显著差异，卡培他滨组最常见的不良事件为掌跖红斑（表4）。

表2. 胆管癌辅助治疗相关研究的结果汇总

表4. 辅助治疗前瞻性随机研究的安全性评估

PRODIGE 12研究纳入了194例患者，包括肝内胆管癌（46%）、肝周胆管癌（8%）或远端胆管癌（27%）或胆囊癌（20%）。吉西他滨联合奥沙利铂组和单纯随访组淋巴结阳性的患者比例分别为63%和64%。治疗组和对照组的R0切除率分别为86%和88%，患者均为ECOG PS 0～2分。在本研究的主要结果分析中，未观察到吉西他滨联合奥沙利铂组和单纯随访组存在显著差异，包括RFS（HR=0.88，95%CI 0.62～1.25，P=0.48）、12个月的总体生活质量评分（78 vs 83.3；P=0.18）和24个月的总体生活质量评分（75 vs 83.3；P=0.50）。

Ebata等人的研究纳入了肝外胆管癌（45%为肝门、55%为远端），患者的ECOG PS 0～1分。两组淋巴结阳性的患者比例分别为64%和67%。治疗组和对照组的R0切除率分别为91%和87%。两组的RFS（HR=0.93，95%CI 0.66～1.32，P=0.693）和OS（HR=1.01，95%CI：0.70～1.45，P=0.964）无显著差异。

推荐2: 肝外胆管癌或胆囊癌以及手术切缘显微镜下阳性（R1切除）的患者可以考虑推荐接受放化疗（推荐类型：基于证据推荐；获益超过风险；证据质量低；推荐强度中等）。

关于这一推荐的解释和陈述：考虑放疗对肝外胆管癌和胆囊癌患者的潜在风险和获益，推荐进行专家组讨论。专家组提出，在SWOG 0809这一前瞻性单臂的放化疗研究中，区域淋巴结的放射剂量为45Gy，瘤床的放射剂量为54～59.4Gy。然而，目前关于放化疗期间最佳的放疗剂量，尚未确定。

表3. Ⅱ期SWOG 0809研究的结果

参考文献

Shroff RT, Kennedy EB, Bachini M, et al. Adjuvant therapy for resected biliary tract cancer: ASCO clinical practice guideline[J]. J Clin Oncol, 2019 ,(2019-03-11)[2019-03-20]. https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.18.02178

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly

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