咖啡酸衍生物抑制呼吸道合胞病毒F蛋白的作用机制和构效关系研究

项目名称： 咖啡酸衍生物抑制呼吸道合胞病毒F蛋白的作用机制和构效关系研究

项目编号： No.81473116

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2015

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 李药兰

作者单位： 暨南大学

项目金额： 70万元

中文摘要： 呼吸道合胞病毒（RSV）是除甲型流感病毒外最常见的呼吸道感染病毒，目前尚无特异有效的预防和治疗药物。RSV-F蛋白是病毒囊膜上的融合蛋白，主要功能是介导病毒穿入宿主细胞，F蛋白抑制剂可在病毒复制的早期阻止病毒感染。目前，寻找F蛋白抑制剂已成为研究治疗RSV感染新药的热点。本课题组在对岭南中草药抗病毒活性成分研究中，发现部分双咖啡酸衍生物具有很强的抗RSV活性，且毒性低，其选择性指数远高于阳性对照药利巴韦林。初步的作用机制研究显示，双咖啡酸衍生物能在病毒复制的早期抑制病毒入侵、显著降低F蛋白的表达，并且可干扰F蛋白与宿主细胞表面受体的相互作用。本项目拟在前期工作基础上，进一步分离鉴定具抗病毒活性的岭南中草药中结构新颖的咖啡酸衍生物，并设计合成系列新型的咖啡酸衍生物，以构建此类化合物的样品库，深入研究其抑制RSV-F蛋白的作用机制和构效关系，为研究和开发新型的RSV-F蛋白抑制剂提供科学依据。

中文关键词： 咖啡酸衍生物；RSV-F蛋白抑制剂；构效关系；作用机制

英文摘要： Respiratory syncytial virus (RSV) is one of the most common respiratory infective viruses, however, there is no specific and effective drugs for the treatment and prevention of RSV infection so far. RSV-F protein mediates RSV fusion into host cell in the early stage of RSV replication, and thus RSV-F protein inhibitor can prevent the viral infection. Our previous study showed that some dicaffeic acid derivatives from the medicinal herbs traditionally used in southern China possessed more potent anti-RSV activity than ribavirin (positive control). Preliminary mechanistic study revealed that the dicaffeic acid derivatives could inhibit RSV fusion into host cell, and significantly downregulate the expression of RSV-F protein. Moreover, a dicaffeic acid derivative was proved to interfer the connection between F protein and its receptors in the cell menbrane. In the present study, we will be conducted to further isolate the new caffeic acid derivatives from the active herbs and synthesize a serial of new caffeic acid derivatives for setting up the compound library of dicaffeic acid derivatives, and then to study the anitviral mechanism and structure-activity relationship (SAR) of caffeic acid derivatives against RSV-F protein. The present study will provide the scientific support for developing the new RSV-F protein inhibitor.

英文关键词： caffeic acid derivatives;RSV-F protein inhibitor;SAR;mechanism