p75NTR基因rs2072446多态性所致错义突变在阿尔茨海默病发生中的作用及机制研究

项目名称： p75NTR基因rs2072446多态性所致错义突变在阿尔茨海默病发生中的作用及机制研究

项目编号： No.81401055

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2014

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 曾凡

作者单位： 中国人民解放军第三军医大学

项目金额： 23万元

中文摘要： 阿尔茨海默病（AD）中神经营养因子受体p75NTR介导Aβ的神经毒性。我们发现，AD脑内p75NTR促进Aβ产生；p75NTR释放的胞外段（ECD）具有抑制Aβ沉积和拮抗Aβ毒性的保护作用；p75NTR基因rs2072446多态性增加AD风险，且突变携带者血液ECD降低。该突变氨基酸靠近ECD释放酶切位点和Aβ结合区，功能分析提示其对蛋白结构影响显著，故推测该突变可能通过影响ECD释放或p75NTR与Aβ的结合能力而促进AD发生。本项目拟采用生物传感器检测rs2072446对p75NTR结合Aβ能力的影响；采用突变型p75NTR基因转染原代p75NTR敲除小鼠海马神经元，探讨其对ECD释放的影响；进一步转染p75NTR敲除AD小鼠，探讨该突变对Aβ代谢和神经毒性作用的影响；最后通过人群研究，探讨该突变与ECD、AD标志物和认知功能变化的相关性。本项目对于揭示AD发生机制具有重要意义。

中文关键词： 阿尔茨海默病；单核苷酸多态性；p75神经营养因子受体；胞外段；β淀粉样蛋白

英文摘要： P75 neurotrophin receptor (p75NTR) mediates Aβ-induced neurotoxicity in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD). Recently, we found that p75NTR increase the production of Aβ; meanwhile, the soluble extracellular domain (ECD) generated with the diges

英文关键词： Alzheimer’s disease；single nucleotide polymorphism；p75 neurotrophin receptor；extracellular domain；amyloid β peptide