双靶点HIV新型融合抑制剂的设计合成与生物学评价

项目名称： 双靶点HIV新型融合抑制剂的设计合成与生物学评价

项目编号： No.81202390

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2013

项目学科： 药物学、药理学

项目作者： 贾启燕

作者单位： 中国人民解放军军事医学科学院

项目金额： 23万元

中文摘要： HIV 融合抑制剂是近年来抗HIV 药物研究的热点之一，本课题拟在课题组相关研究基础上，根据HIV 跨膜糖蛋白gp41中HR1 区域和FP 区域的结构功能特征，设计一系列"双靶位"的新型肽类融合抑制剂,在一个分子中实现不同功能区的协同作用。此类多肽主要由两个肽片断组成,其中一个片断模拟HR2 结构特征，可与HR1 区域亲和作用,抑制6-HB形成;另一肽片断则与FP区域结合,使抑制剂分子锚定于宿主细胞膜中,从而增加膜附近的局部抑制剂浓度。初步研究结果表明：基于双靶点设计的全新抑制剂表现出较高的协同作用，其中活性最高的比相应单作用位点前体高出2－3 个数量级，已跨入已见报道的最高活性的HIV 融合抑制剂之列。 由于HIV-1 病毒融合过程涉及多种功能蛋白和细胞分子的参与，目前对于gp41 在细胞融合过程中的介导作用仍未彻底阐明，因此本研究是融合机制的一个切入点，同时获得全新结结构融合抑制剂。

中文关键词： HIV-1；肽类融合抑制剂；双靶点；协同作用；

英文摘要： HIV envelope glycoprotein transmembrane subunit gp41 plays a critical role in the virus and target cell membranes fusion. Fusion inhibitors, targeting the gp41, represent an emerging new class of potent antiretroviral agents that are urgently needed to suppress HIV in the face of growing resistance to reverse transcriptase and protease inhibitors. The representative drug T20, a 36-mer peptide derived from the HIV-1 gp41, was successfully licensed for clinical use in 2003, which is the milestone in the history of anti-HIV-1 drugs. However, drug resistance and adverse reactions during long-term medication make it essential to continue developing novel anti-HIV drugs with new mechanisms of action. The gp41 ectodomain contains five essential regions for fusion: a fusion peptide (FP), two heptad repeats (CHR and NHR), a membrane proximal region (MPR) and a transmembrane domain (TM). In this study, based on the structural features of HR1 and FP, we design a series of dual-target novel peptide fusion inhibitors, which were expected to possess intramolecular synergistic effect. The objective peptides are mainly composed of two peptide fragments. One fragment, mimic CHR structural, can interact with the NHR to inhibit the formation of six-helix bundle (6-HB); another peptide fragment interacts with FP, so that to ancho

英文关键词： HIV-1；peptide fusion inhibitor；dual target；synergistic effect；