抗HIV-1新型N肽融合抑制剂设计、合成及其性能研究

项目名称： 抗HIV-1新型N肽融合抑制剂设计、合成及其性能研究

项目编号： No.81373266

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2013

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 刘克良

作者单位： 中国人民解放军军事医学科学院

项目金额： 110万元

中文摘要： 在HIV-细胞膜融合中，由gp41中N-和C-端螺旋区（NHR和CHR）形成关键六螺旋束(6HB),导致膜融合和感染。融合抑制剂可抑制6HB形成，从而抑制膜融合。已上市的T20及正在临床研究的C肽融合抑制剂均以NHR为靶标，药物间已有或预期出现交叉抗性。据6HB结构，NHR和CHR互为靶标。但以CHR为靶标的N肽分子自身易聚集、活性低，高活性N肽抑制剂为三聚体。前人通过增加辅助序列及形成端基二硫键可得到三聚体，提高活性，但肽序列过长，反应不可控。我们设计的N肽抑制剂可通过自组装和硫脂转移反应，在肽链之间的设计位点发生可控共价键，形成稳定的交联N肽三聚体，从而提高活性，得到以CHR为靶的新结构类型N肽融合抑制剂。另外，迄今尚无独立的NHR结构或其小分子复合物结构报道，上述交联N肽三聚体还可用作NHR标靶分子模型，综合研究融合抑制剂的作用机制，并为小分子融合抑制剂的设计提供结构参考。

中文关键词： 艾滋病；多肽；融合抑制剂；包膜糖蛋白；人类免疫缺陷病毒

英文摘要： In HIV-cell membrane fusion, a six-helical bundle (6HB) formation between the N- and C-heptad repeat (NHR and CHR respectively) provide the energy for the membrane fusion, and finally results in HIV-1 infection. Fusion inhibitors inhibit viral-cell membra

英文关键词： AIDS；peptide；fusion inhibitor；envelope protein；HIV