PD-1免疫治疗影响因素最全解析

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随着美国FDA已经批准的PD-1抑制剂纳武单抗(Nivolumab)和派姆单抗(Pembrolizumab)两个肿瘤明星药物于2017年年底和2018年年初相继在中国申请上市，以及国内多个PD-1/PD-L1抑制剂药物已经进入III期临床试验阶段，国内很快将会上市相关药物，造福广大肿瘤患者。但是抗PD-1/PD-L1免疫治疗在总体上(immune checkpointblockade, ICB)只能使得20%的人获得较好的响应，联合用药的有效率稍高(KEYNOTE-037：35%)，那么究竟哪些因素影响免疫治疗的效果呢？本文试分析总结影响PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗效果的各方面因素，以为更有针对性的选择这一治疗方式提供理论上的参考。

免疫治疗影响因素	影响因素的调节机制	研究对象	临床应用指导	参考文献
视角1：肿瘤的免疫微环境
肿瘤组织CD8+T淋巴细胞的浸润情况	免疫治疗响应者的肿瘤组织内和肿瘤边缘(invasive  tumour margin)具有更多的CD8 +T细胞(>2000  cells mm-2)、PD-1/PD-L1表达阳性细胞，以及更丰富的TCR多样性	人黑色素瘤	CD8+免疫组化	(Nature. 2014) PMID: 25428505
	CD8+ T细胞上的抑制性受体的表达(TIM-3+)和激活性受体的表达(CD28+)影响免疫治疗的响应(TIL细胞中CD28+细胞比例处于20-90%之间，比例越高，响应的可能性越大)	人非小细胞肺癌	CD28+免疫组化或流式细胞分析	(Science. 2017) PMID: 28280249
	肿瘤本身太大，免疫治疗的效果不好，这是因为免疫激活的CD8+T细胞与肿瘤负荷(RECIST1.0评价)的不平衡。治疗前后PD-1+Ki67+ CD8 +T细胞的丰度变化越大，PD-1+Ki67+ CD8  +T细胞与肿瘤负荷的比值越大(>1.94)，响应的可能性越大	人黑色素瘤	肿瘤负荷评估	(Nature. 2017) PMID: 28397821
	患者年龄太大(>65岁)，免疫治疗的效果在统计学上会变差甚至出现肿瘤的爆发性进展(hyperprogressive disease)	人黑色素瘤等多种实体瘤	年龄评估	(Clin Cancer Res. 2017) PMID: 27827313
	口服Bifidobacterium  (双歧杆菌)增加T细胞浸润	小鼠黑色素瘤	益生菌再平衡	(Science. 2015) PMID: 26541606
	免疫治疗响应的患者中具有更为丰富的双歧杆菌等菌属，将他们的粪便移植到小鼠身上产生更好的抗肿瘤效应，因为更多的效应T细胞被募集到肿瘤组织中	人黑色素瘤等多种实体瘤	粪菌移植	(Science. 2018) PMID: 29097493 PMID: 29097494 PMID: 29302014
	EZH2介导的H3K27me3和DNMT1介导的DNA甲基化抑制肿瘤细胞产生TH1-CXCL9/CXCL10趋化因子，进而抑制CD8+T细胞 的募集。使用EZH2和DNMT1抑制剂能够增加T细胞的浸润	小鼠卵巢癌	辅助用药	(Nature. 2015) PMID: 26503055
PD-L1表达状态	FDA批准了派姆单抗用于治疗PD-L1表达阳性的胃癌和非小细胞肺癌 而对于PD-L1表达阴性的转移性黑色素瘤，纳武单抗和伊匹单抗(ipilimumab)联用比单独使用纳武单抗的疗效要好	人胃癌、非小细胞肺癌	PD-L1免疫组化	(NEJM. 2015) PMID: 26027431 FDA批准的伴随检测
血液系统中CD4+ T 淋巴细胞数量	因为机体的免疫反应是系统性的，而不局限于肿瘤微环境，且需要各类免疫细胞的协调，而各亚型的CD4+ T细胞对免疫治疗的系统性反应至关重要，他们在响应者的体内通常会升高	小鼠多种实体瘤和人黑色素瘤	流式细胞分析	(Cell. 2017) PMID: 28111070
Tregs数量	较高比例的神经菌毛素阳性的调节性T细胞(Regulatory cells, NRP1+Tregs )细胞是肿瘤免疫治疗预后较差的标志，而γ-干扰素(IFN-γ)可以消耗这类细胞，增强抗肿瘤作用	小鼠和人的多种实体瘤	流式细胞分析	(Cell. 2017) PMID: 28552348
MDSC数量	在免疫治疗不响应的患者血液系统中通常含有较高比例的骨髓来源抑制性细胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSC)，而肝脏X受体(LXR)激动剂可以降低MDSC的丰度(17%降到4%)，增强抗肿瘤作用	人黑色素瘤等多种实体瘤的I期临床试验	流式细胞分析	(Cell. 2018) PMID: 29336888
肿瘤相关的髓系细胞数量	较多数量的髓系细胞(myeloid cells, TAMC)，包括MDSC、中性粒细胞、单核细胞，是肿瘤免疫治疗预后较差的标志，而通过抑制PI3Kγ分子可以增强免疫治疗的疗效	多种实体瘤的I期临床试验	流式细胞分析	(Clin Cancer Res. 2015) PMID: 26289067 (Nature. 2016) PMID: 27828943 PMID: 27642729
视角2：肿瘤的免疫原性
肿瘤突变负荷	DNA修复系统出现问题会导致DNA损伤突变的积累，即肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB)升高，而较高的非同义突变负荷预示免疫治疗较好的客观缓解率，较长的无进展生存期和持久的临床响应。	人NSCLC	TMB计算	(Science. 2015) PMID: 25765070
	TMB和抗PD-1/PD-L1免疫治疗的相关性系数达到0.74	人多种实体瘤	TMB计算	(NEJM. 2017) PMID: 29262275
	推荐一种肿瘤突变负荷的计算方法：非同义突变总数除以30，若突变负荷大于13.8个突变/Mb，则判定为较高，否则较低。	超过10000名患者	TMB计算	(Nat Med. 2017） PMID: 28481359
克隆性新抗原负荷	在初诊未知的肿瘤中其肿瘤异质性要小，即大部分的肿瘤细胞携带相同的基因突变，如果该基因突变具有抗原性，就成为克隆性新抗原(clonal neoantigen)。而肿瘤异质性越小且新抗原负荷越高，免疫治疗的疗效越好	人NSCLC	肿瘤异质性分析和新抗原预测	(Science. 2016) PMID: 26940869
DNA错配修复系统状态	DNA错配修复系统缺陷(dMMR)，导致产生更多的突变、更多的新抗原、更容易激发新抗原特异T细胞、更能从免疫治疗中获益	人结直肠癌等多种实体瘤	MMR免疫组化/基因检测	(NEJM. 2015) PMID: 26028255 (Science. 2017) PMID: 28596308
微卫星状态	DNA错配修复系统缺陷(dMMR)或者微卫星高不稳定性(MSI-H)更能够从免疫治疗中获益。FDA已经批准派姆单抗用于MSI-H/dMMR实体瘤患者。这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考，仅依靠生物标志物进行治疗选择	人结直肠癌等多种实体瘤	微卫星不稳定性检测	FDA批准的伴随检测
HLA对肿瘤新抗原的呈递	HLA-C*08:02型CD8(+)  TILs可以识别KRAS K12D突变	人胃肠道肿瘤	HLA分型	(Science. 2015) PMID: 26516200
	人群中基因频率较高的HLA-A*02:01呈递的肿瘤新抗原虽然逃逸肿瘤患者自身的T细胞，但是健康捐赠者的T细胞可以识别	人黑色素瘤	HLA分型	(Science. 2016) PMID: 27198675
	HLA-I位点("A,"  "B," "C")等位基因的杂合性越高免疫治疗的效果越好。此外，HLA-B*15:01由于对新抗原的呈递能力较差，其携带者免疫治疗的效果较差	人黑色素瘤	HLA分型	(Science. 2018) PMID: 29217585
视角3：肿瘤的基因突变
干扰素信号通路基因突变	IFN-γ一般由肿瘤中的效应T细胞或者是抗原呈递细胞呈递抗原时产生，并且募集其他免疫细胞，从而启动抗肿瘤增殖和引起肿瘤的凋亡效应，因此IFN-γ信号通路处于抗肿瘤的中心位置。干扰素信号通路基因JAK1/2、B 2M、IFNGR1、IFNGR2、APLNR发生突变预示对免疫治疗不敏感	人黑色素瘤	基因检测	(Cell. 2016) PMID:27667683 (NEJM. 2016) PMID: 27433843 (Cancer Discov. 2017) PMID: 27903500
DNA修复信号通路基因突变	具有较高肿瘤突变负荷的患者，更容易从抗PD-1/PD-L1免疫治疗中获益。目前，已知一些基因突变特别是DNA修复信号通路相关基因如POLE、POLD1，MLH1、MSH2、PMS2、MSH6，BRCA1、BRCA2，TP53以及PRKDC、LIG3、RAD17、RAD51C、FANCF、ERCC1等基因的突变会导致较高的肿瘤突变负荷	人多种实体瘤	基因检测	(JAMA Oncol. 2015) PMID: 26181000 (NEJM. 2015) PMID: 26028255 (Science. 2015) PMID: 25765070
肿瘤驱动基因突变	CheckMate 142研究表明具有KRAS或BRAF的结直肠癌患者，比野生型的患者对纳武单抗的客观反应率(ORR)要低(27% vs. 41%)。在非小细胞肺癌中，具有EGFR基因突变或者ALK基因重排的患者，对PD-1/PD –L1抑制剂的客观反应率（ORR）也要低(3.6% vs. 23.3%)，具有PTEN基因突变的肿瘤发生T细胞浸润的比例要低，而这似乎是具有常见驱动基因突变的普遍现象	人多种实体瘤	基因检测	(Clin Cancer Res. 2016) PMID: 27225694 (Cancer Discov. 2016) PMID: 26645196
	与免疫治疗疗效负相关的一些基因突变同样值得关注。来自UCSD穆尔斯癌症中心的科学家们发现，5例发生MDM2/MDM4基因扩增的肿瘤患者，单独使用PD-1/PD –L1抑制剂后，短时间内(<2个月)肿瘤发生爆发性的进展；8例发生EGFR基因扩增或者激活性基因突变的肿瘤患者，以及4例发生DNMT3A基因突变的肿瘤患者，短时间内肿瘤同样发生了显著性进展	人多种实体瘤	基因检测	(Clin Cancer Res. 2017) PMID: 28351930
其他基因突变	SERPINB基因编码丝氨酸蛋白酶抑制剂，在黑色素瘤中SERPINB3/4 突变增进肿瘤新抗原呈递，使用CTLA4抗体治疗可以更好的获益	人黑色素瘤	基因检测	(Nat Genet. 2016) PMID:27668655
	LATS基因编码丝氨酸/苏氨酸激酶，在肿瘤组织中LATS1/2基因缺陷可以增强免疫原性，促进抗肿瘤效应	小鼠肿瘤模型	基因检测	(Cell. 2016) PMID:27912060
	一些调控染色质的表观遗传学因子如PBRM1影响对效应T细胞的招募。PBRM1基因功能缺失的肾细胞癌患者更能从免疫治疗中受益	小鼠和人的多种实体瘤	基因检测	(Science. 2018) PMID: 29301958 PMID: 29301960

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