【专家访谈】徐兵河教授：艾立布林是晚期乳腺癌蒽环紫杉类治疗后化疗的重要治疗选择

2019 年 7 月 23 日 肿瘤资讯

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随着化疗药物的研发，蒽环崛起，紫杉风靡，多项临床试验证实化疗是乳腺癌治疗的基础。蒽环紫杉之后20年，化疗领域鲜见单药OS获益的药物，且蒽环紫杉应用后化疗方案如何选择亦无明确标准。作用机制不同于蒽环、紫杉等化疗药物的微管动力学抑制剂艾立布林（Eribulin）已经在美国、欧洲、日本等全球多个国家和地区获批用于晚期乳腺癌治疗，成为蒽环、紫杉应用后的重要选择。近期，来自欧洲的一项大样本量的相关真实世界研究结果显示，艾立布林用于HER2 阴性晚期乳腺癌患者二线或以上化疗，可以显著改善PFS 和OS，验证了前瞻性临床试验的结果。【肿瘤资讯】特邀中国医科院肿瘤医院徐兵河教授解读相关研究，以飨读者。

徐兵河

教授、博士/博士后导师

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师
国家新物（抗肿瘤药）临床研究中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会前任主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家癌症中心“中国乳腺癌筛查与早诊早治指南”专家委员会主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
中国老年医学学会老年肿瘤分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
北京肿瘤学会副理事长兼秘书长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员
晚期乳腺癌（ABC）治疗国际共识指南专家团成员

艾立布林在晚期乳腺癌中地位和进行真实世界研究的意义

徐兵河教授：晚期乳腺癌虽然可治疗，但仍不可治愈，患者中位生存期为3年左右，5年OS率仅约25%。近期，一些临床研究提示，晚期乳腺癌的生存期有所延长，但主要是因为抗HER2治疗的进展以及CDK4/6抑制剂等靶向药物的应用。20年来，现有蒽环和紫杉类为基础的化疗几乎没有观察到生存获益的显著延长。近年来，对于晚期乳腺癌的治疗，随着靶向药物和CDK4/6抑制剂的应用，一方面直接影响了化疗的基石地位；另一方面，晚期患者在辅助或新辅助治疗阶段已经接受过蒽环紫杉类化疗。因此，晚期乳腺癌的化疗，临床期待新的数据。可喜的是，化疗领域诞生了一些新的药物，如艾立布林等，为既往接受过蒽环、紫杉类治疗的患者带来新的治疗选择。

艾立布林是非紫杉类的微管动力学抑制剂，其作用位点和作用机制均与紫杉类不同。基于全球重要的Ⅲ期EMBRACE研究，艾立布林已经在美国获批晚期乳腺癌三线治疗，在日本获批用于晚期乳腺癌晚期一线，在欧洲批用于晚期乳腺癌晚期二线及二线以上的治疗。在中国转移性乳腺癌患者中，艾立布林亦进行了304研究，与长春瑞滨进行头对头比较。结果显示，总体人群中，艾立布林的PFS显著优于长春瑞滨，艾立布林组客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和疾病控制率（DCR）均优于长春瑞滨。

真实世界研究可以评估临床试验以外特定药物的疗效。尽管艾立布林目前已广泛用于转移性乳腺癌患者，但在真实世界患者中进一步评估其疗效和安全性仍非常必要。医保局和决策制定者也越来越关注药物获批后的真实世界数据。中国国家药品监督管理局近期的政策改革提示，药品审核过程中对海外临床试验与真实世界数据的接受度将越来越高。因此，艾立布林在欧洲人群中的真实世界数据对中国临床实践具有参考意义。

解读法国真实世界研究的研究设计和主要结果

徐兵河教授：这一真实世界研究旨在评估艾立布林用于晚期乳腺癌二线、三线或四线化疗的疗效。研究筛选了法国流行病学策略与医学经济学（ESME）晚期乳腺癌数据库中至少接受过二线化疗的患者，包括在二线、三线和四线化疗上接受过艾立布林（研究人群，艾立布林组）或未接受艾立布林，但接受了其他静脉或口服化疗的患者（对照人群，其他化疗组），要求其他化疗组患者在其他治疗线数上未接受过艾立布林治疗，主要研究终点为PFS和OS。ESME 数据库中共16703例晚期乳腺癌患者，其中经过筛选的14563例患者有明确的HER2、ER和PR状态；7412例患者接受过二线化疗。在基线临床特征对比上，其他化疗组患者同时接受抗HER2靶向治疗的患者比例显著高于艾立布林组。

PFS分析显示，在总体人群中，二线化疗上，艾立布林组和其他化疗组的PFS无显著差异，中位PFS分别为5.06个月和4.14个月。但在三线和四线化疗上，艾立布林组的PFS显著优于其他化疗组。三线化疗，两组的中位PFS分别为4.14 个月和3.02个月（P=0.001）；四线化疗，两组的中位PFS分别为3.61个月和2.53个月（P=0.010）；多因素分析显示，三线和四线化疗上，两组的差异仍具有统计学意义。

OS分析结果与PFS一致，二线化疗上两组患者OS无显著差异，三线或四线化疗上，艾立布林组对比其他化疗组，中位OS显著更优：三线化疗上，艾立布林组和其他化疗组的中位OS分别为11.27 个月和7.65个月（P=0.0001）；四线化疗上，两组的中位OS分别为10.91个月和5.95个月（P<0.0001）。

鉴于两组患者HER2阳性乳腺癌接受抗HER2治疗比例存在显著差异，研究者进一步评估了HER2阴性患者中两组PFS和OS的差异。结果发现，在HER2阴性患者中，PFS和OS对比结果与总体人群一致。然而，在二线化疗上，艾立布林组的PFS和OS亦显著优于其他化疗组，PFS结果显示，艾立布林组与其他化疗组分别为4.57个月和3.91个月（P=0.0379），而OS结果显示，艾立布林组与其他化疗组分别为14.98个月和10.51个月（P=0.0113）。这就提示，在总体人群中，两组的PFS和OS无显著差异，可能是因为HER2阳性患者中，其他化疗组接受抗HER2治疗的患者比例更高，这一不平衡性，影响了两组化疗疗效的对比。

真实世界研究结果对临床实践的启示

徐兵河教授：这一真实世界研究的数据来自法国18个综合癌症中心，无偏倚地纳入了所有新发转移性乳腺癌患者，反映了真实世界中的晚期乳腺癌患者队列。研究结果显示，在这一大样本量的真实世界数据库中，对于HER2阴性的转移性乳腺癌，接受艾立布林作为二线、三线或四线化疗，相比于其他化疗方案，显示出显著更优的PFS和OS。在总体治疗人群中，二线化疗上，两组无显著差异，主要是因为两组接受抗HER2治疗的患者比例存在显著不平衡。这一真实世界研究分析时采用了非常科学严谨的方法，包括进行了多因素分析调整，倾向性评分匹配和IPTW模拟（处理权重的逆概率）。结果显示，三种方法的验证性分析和敏感性分析结果一致，说明研究结果的稳健性很好，也进一步彰显了研究证据的质量较高，结果可靠。

2018年，一项来自意大利的真实世界研究也分析了艾立布林在真实世界的疗效。研究纳入意大利39个癌症中心接受艾立布林治疗的患者，可以进行疗效评估的患者共计532例，其中一半以上的患者既往接受过二线或三线化疗。结果显示，艾立布林治疗的中位PFS为3.2个月，中位OS为10.1个月。这一研究结果也证实了艾立布林在真实世界和临床实践中表现出相当的疗效。

两项真实世界研究证实，在晚期乳腺癌整体疗效欠佳的背景下，艾立布林单药化疗可以给患者带来生存获益，与关键临床研究EMBRACE和301的结果相互印证，再次证实艾立布林是转移性乳腺癌患者的重要治疗策略之一，具有较好的疗效。艾立布林已在中国获批上市，为蒽环紫杉治疗之后的中国晚期乳腺癌患者带来新的选择。

真实世界证据与前瞻性随机对照试验互为补充形成完整而严谨的证据链

徐兵河教授：与患者使用药物以及健康状况有关的和/或来源于各种日常医疗过程所收集的数据称为真实世界数据。在中国，真实世界数据来源包括卫生健康系统（HIS）、医保系统、自然人群队列数据库、国家药品不良反应监测哨点联盟等。通过对真实世界数据的合理分析获得的关于医疗产品的使用情况和潜在获益或风险的临床证据就是真实世界证据。随着越来越多真实世界研究的进行，真实世界证据也越来越受到关注。国家药品监督管理局药品审评中心也开始考虑对临床试验不可推行或难以实施等情形利用真实世界证据评价药物有效性和安全性。

21世纪是数据引导决策的时代，计算机技术支持的临床实践所产生的大量临床数据为科学研究奠定了基础。此外，人工智能的发展，大数据分析方法的应用，均给真实世界研究带来了便利。相信未来，真实世界研究证据将越来越受到关注。

临床试验证实艾立布林可使不同分型乳腺癌患者全面获益

徐兵河教授：一项单机构、单臂、开放标签Ⅱ期临床研究显示，艾立布林+帕妥珠单抗+曲妥珠单抗用于既往紫杉类和曲妥珠单抗治疗过的HER2阳性晚期乳腺癌患者，可延长中位PFS（42.6个月；95%CI 20.3~51.9）。且患者耐受性好，可以作为HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗新选择。而前瞻性临床试验EMBRACE研究和301研究汇总分析显示，所有亚组患者接受艾立布林治疗均有生存获益。304研究亚组分析显示，在中国HER2阴性、三阴性乳腺癌患者中，艾立布林PFS获益优于长春瑞滨。由此可见，不同分子分型的乳腺癌患者均能从含艾立布林的治疗方案中获益。

目前，乳腺癌已经建立了分子分型治疗的模式，对于HR阳性或HER2阳性的乳腺癌，内分泌治疗和抗HER2治疗乳腺癌的治疗中具有重要作用，但化疗仍处于不可或缺的地位。对于晚期HR阳性乳腺癌患者而言，内分泌耐药后或合并内脏危象的患者，仍需接受化疗；晚期HER2阳性乳腺癌，抗HER2治疗亦需要联合化疗使用；而化疗目前仍是晚期三阴性乳腺癌的主要治疗手段。因此，艾立布林作为全新的化疗药物，经研究证实可以使不同分子分型的乳腺癌患者获益，将是晚期乳腺癌患者的重要选择。

艾立布林的安全性经验分享

徐兵河教授：目前，艾立布林已经在美国、欧洲、日本获批上市，用于晚期乳腺癌的治疗。国外临床实践已经积累了丰富经验，也陆续报道了很多真实世界研究数据。结果均显示，艾立布林非血液学毒性，如脱发、恶心、呕吐、腹泻和手足综合征等发生率几乎都要低于其目前临床研究对照组。血液学毒性主要是中性粒细胞减少，据日本用药报道，在艾立布林用药第15天，在未使用集落细胞刺激因子的情况下，中性粒细胞可以出现回升，可能是因为艾立布林对骨髓抑制作用并不是特别强，粒系造血能够自动恢复。在中国进行的304研究也显示艾立布林与长春瑞滨不良事件种类与发生率相近，多数不良安全事件为Ⅰ~Ⅱ级，除白细胞降低和中性粒细胞降低，其他Ⅲ级不良事件的发生率非常低。此外，因为不良事件引起的治疗中止，艾立布林也低于长春瑞滨。总体而言，艾立布林安全性可控，是联合治疗比较适合的药物，患者能够耐受，希望能够给患者更好的生活质量。