【秒读论文｜视频版】Genes & Diseases：肥胖是绝经后女性患乳腺癌的潜在风险因素

2022 年 4 月 29 日 学术头条

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脂肪的外周分布和中心分布是评估肥胖程度最常用的和临床上最合适的两种分类。最近的研究表明，BMI和乳腺癌风险之间存在正相关。然而，绝经前女性较高的BMI对乳腺癌风险有保护作用。

Iyengar等人还表明，绝经后女性的过度肥胖与乳腺癌风险增加有关，特别是激素依赖性雌激素/孕激素受体阳性（ER/PR + ve）癌症。尽管绝经前女性的肥胖似乎与患乳腺癌的几率降低有关，但这可能是由于无排卵周期和月经周期后期黄体酮水平较低的共同作用，但仅适用于年轻的肥胖女性。

肥胖不仅仅是乳腺癌的一个风险因素，它同样是一个强有力的预测疾病结局的因素。肥胖乳腺癌女性肿瘤较大的可能性高，首次临床检查时进展良好，转移率高，可能对激素治疗产生耐药性。因为临床证据表明，与苗条的女性相比，接受化疗或芳香化酶抑制剂治疗的肥胖乳腺癌患者有复发的机会，而且临床干预的效果较短。所以体脂可以很好地预测绝经后女性患乳腺癌的风险。

因此，来自印度乌特卡尔大学动物学系细胞遗传学实验室的Swati Sucharita Mohanty，在本刊发表题为“Obesity as potential breast cancer risk factor for postmenopausal women”的文章，综述了体脂作为雌激素生物合成的外周位点、雌激素暴露对体脂分布的影响以及体脂产生雌激素的机制。

1 雌激素和体重超标

性激素控制身体脂肪细胞的分化和脂肪分布，因此雌激素和睾酮以不同的方式影响脂肪细胞的生理。绝经前和绝经后妇女的雌激素生物合成不同。在绝经前女性中，雌激素一般由卵巢合成，另一方面，绝经后女性卵巢的生物合成由次级位点的合成补充，其中体脂肪是雌激素生物合成的关键来源。芳香化酶是绝经后雌激素生物合成的主要仲裁者，这是一种在乳腺脂肪组织和受癌症影响的组织中发现的酶。绝经期是卵巢功能最终终止的阶段，雌激素的主要来源变为性腺外部位。因此，绝经后肥胖妇女雌激素生物合成的主要部位被认为是由于多余的脂肪组织，这导致循环中的雌激素浓度增加许多倍（图1）。

图1 男性和女性的脂肪分布模式

2 芳香化酶在脂肪组织中产生雌激素的机制

胆固醇在体内的主要来源是脂肪组织，所有的类固醇激素都可以从脂肪组织中提取。具有潜在雌激素作用的三种主要雌激素是雌酮（E1）、雌二醇（E2）和雌三醇（E3）。雌四醇（E4）是另一种雌性激素，只在妊娠期间产生。主要的循环雌激素在生殖年龄是E2，在更年期是E1，在怀孕期间是E3。然而，雌二醇是最有效的雌激素。雌激素通常是卵巢受促性腺激素释放激素控制的促卵泡激素刺激而产生的激素。绝经后，雌激素的生物合成转移到肾上腺外组织，如脂肪组织(图2)。

图2 绝经前和绝经后女性雌激素合成的位点

雌激素的生物合成需要氧化酶，而氧化酶可以在内质网和线粒体中找到。首先，胆固醇被一种叫做CYP11A1的酶转化为孕烯醇酮。孕烯醇酮是合成不同甾体激素的直接前体，但它本身不是激素。孕烯醇酮被3β-羟类固醇脱氢酶和17α-羟化酶/17，20碳链裂解酶这两种不同的酶分别转化为孕酮或17-羟基妊娠烯醇酮。随后17-羟基孕烯醇酮经不同步骤转变为雄烯二酮。雄烯二酮可以立即转化为雌酮，也可以通过芳香化酶转化为睾酮，然后再转化为雌二醇（图3）。

图3 雌激素的生物合成

3 减肥以降低患癌症的风险

避免体重增加是现代预防任何类型严重疾病的主要方法，体重可以通过增加体育活动来控制，同时减少能量摄入，特别是高糖摄入。此外，体育活动的好处不仅仅是控制体重。每天锻炼或至少步行30分钟，并限制每天卡路里总量是有用的。肥胖者应该改变久坐不动的生活方式。胃分流术或热量限制的减肥结果已被证明会导致循环雌激素的减少。绝经后女性激素阳性乳腺肿瘤受雌激素发展线索的影响，体重减轻和雌激素水平同时下降应引起乳腺肿瘤发展下降。

4 总结

肥胖的绝经后妇女患激素敏感肿瘤的风险很高，因为血清中雌激素水平高，而且外周部位产生这种激素。此外，在脂肪组织中发现的芳香化酶也可以通过同时影响血清和外周部位产生的性激素水平来影响乳腺癌的发生。考虑到肥胖可能会降低内分泌治疗的效率，减肥可能会提高乳腺癌患者内分泌治疗的效率，即使在辅助方案中也是如此。因此，肥胖是绝经后妇女患乳腺癌的潜在危险因素，应避免预防体重增加和肥胖的发生，以推迟或预防某些类型的乳腺癌。

END

文章来源

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304219300753

引用这篇文章：

Mohanty SS, Mohanty PK. Obesity as potential breast cancer risk factor for postmenopausal women. Genes Dis. 2021;8(2):117-123.