【JCO】前列腺癌诊断后使用他汀与死亡率的降低是否相关？

2017 年 8 月 16 日 肿瘤资讯 陶白

编译：陶白

来源：肿瘤资讯

研究显示，他汀类药物会延缓前列腺癌的进展，因此具有治疗获益。然而，前列腺癌诊断后使用他汀，对癌症特异性死亡或全因死亡风险是否具有影响？8月14日在线发表于《JCO》上的一项研究显示，前列腺癌诊断后使用他汀与前列腺癌死亡风险的降低相关，但该相关性是否与因果相关还不确定。

背景和目的

越来越多的证据表明，他汀会延缓前列腺癌（PC）的进展，该治疗获益在PC的管理中具有很高的价值，尤其作为PC标准治疗的辅助治疗。

PC细胞系和动物模型的研究已经表明，他汀具有抗肿瘤作用，可抑制PC细胞的增殖和生长。然而，实验室证据也表明，他汀在致癌中的作用复杂，牵涉到促肿瘤生成和抗肿瘤作用，取决于他汀的类型和浓度。

一项丹麦基于登记的研究显示，PC诊断前使用他汀与PC死亡率降低19%相关。另一项英国基于登记的研究表明，诊断后使用他汀与PC死亡率的降低相关，尤其是PC诊断前也使用他汀的患者。相反，芬兰前列腺癌筛查的随机研究显示，PC死亡率的降低与诊断前使用他汀不相关，而诊断后使用他汀与死亡率降低相关，尤其是接受雄激素剥夺治疗的患者。两项Meta分析表明，在接受根治性前列腺切除术或近距离放射治疗的患者中，他汀使用与PC复发之间无相关性。最近的Meta分析表示，他汀的使用与接受放疗的患者的前列腺特异性抗原（PSA）复发风险和PC特异性死亡及全因死亡风险降低20%~26%相关，而根治性前列腺切除术患者的全因死亡率仅边际降低。

由于他汀具有良好的安全性特征并可预防心血管疾病，因此他汀预防PC进展的证据充分。丹麦癌症协会研究中心Signe Benzon Larsen博士进行了一项丹麦PC患者的全国队列研究，旨在检测诊断后使用他汀和PC特异性死亡率和全因死亡率之间的相关性。

材料和方法

数据来源：

丹麦全国癌症登记、病例登记、全国处方登记、死因登记、全国患者登记、民事登记系统、丹麦中央统计局。

患者人群：

1998~2011年明确诊断为前列腺腺癌的35~85岁男性患者。

临床测量：

根据诊断时临床分期和Gleason评分对前列腺癌进行分类。

随访和结局：

研究结局为死因登记中的PC特异性死亡率和全因死亡率。首要分析中，随访期为患者自PC确诊后的1年到死亡、迁移或研究结束（2013年12月31日）。

暴露：

诊断后他汀使用的定义为，PC确诊后使用了2个或更多个他汀处方。在首要分析中，研究者将诊断后他汀的使用作为时变协变量进行评估。同时按照文献要求，将时间起点推后1年。此外，在敏感性分析中，研究者将诊断后他汀的使用定义为，两个预先定义的暴露时间段（PC诊断后的1年或5年）内使用两个或以上的处方。

统计学分析：

使用时间依赖的Cox成比例风险回归模型，评估诊断后他汀的使用和PC特异性及全因死亡率之间相关性的年龄和多变量调整风险比（HR）。

结果

基线特征：

31790例PC患者中，随访期7365例（23%）死于前列腺癌，11811例（37%）死于其他原因。诊断时患者中位年龄为70岁（四分位范围，65~77岁），中位随访2.8年（四分位范围，1.3~5.1年）。多数患者为局部疾病（56%），22%为非局部疾病。PC确诊后的第一年，21%的患者使用他汀。诊断后的他汀1年使用率从1998~2001确诊的患者的4%大幅增加至2007~2011年确诊的患者的29%。

与诊断后不使用他汀者相比，诊断后他汀使用者，其中等（7分）和高等（≥8分）Gleason评分的患者比例稍高。他汀使用者更可能使用阿司匹林、抗高血压药和其他心血管药物，更可能患有糖尿病、缺血性心脏病、充血性心力衰竭，更可能接受放疗或内分泌治疗。

首要分析：

首要分析中，与诊断后不使用他汀者相比，诊断后他汀使用者的PC死亡率降低17%（调整HR，0.83；95% CI，0.77~0.89）。全因死亡率也具有相似的负相关性（调整HR，0.81；95% CI，0.76~0.85）。

表：他汀使用和死亡风险之间的相关性

分层分析：

根据治疗方式进行分层分析，在诊断后他汀使用者中，接受内分泌治疗或根治性前列腺切除术者比首要分析中的患者，其PC死亡率的HR低。根据诊断时年龄、他汀使用强度或类型、临床分期或Gleason评分等进行的分层分析中，PC特异性死亡率和全因死亡率的HR都没有大幅改变。相反，诊断后他汀使用者中，1998~2001年确诊的患者比2007~2011年确诊的患者的PC死亡率的HR低（0.52；95% CI，0.45~0.61）。

根据暴露时间（诊断前和诊断后他汀使用）进行的分层分析中，继续使用他汀者和诊断后新使用他汀者的PC特异性死亡率和全因死亡率的降低都与首要分析中的相似。13%的诊断前使用者在PC诊断后停用他汀，而诊断后使用者的14%为诊断后才初始使用他汀的。

敏感性分析：

敏感性分析也具有相似的结果。5年敏感性分析中，根据他汀使用的累积数量或平均估计剂量进行分层，并未显示出明显的剂量效应关系。此外，从多变量模型中除去临床分期和Gleason评分后，诊断后他汀使用并未造成PC死亡率的差异。

结论

诊断后他汀使用与前列腺癌死亡风险的降低相关，然而该相关性是否是因果关系仍需确定。将来的研究需要确定，他汀在PC管理中是否具有真正的治疗潜力。

思考

在丹麦，他汀仅可凭处方获得。因此，多数患者因合理的治疗目的而使用他汀看似是合乎逻辑的。此外，在丹麦，他汀的治疗成本可以报销50%。这些因素可以降低患者因社会经济状态的不同而造成的他汀使用程度的不同。因此，他汀在丹麦并非是某些阶层的人的特权。

一项近期的丹麦调查也表明，丹麦他汀的使用者代表的是普通人群，而非特定的健康人群。该调查发现，他汀使用者和不使用者间，生活方式无明显差异。但是，他汀使用者比不使用者的发病率高；另一项丹麦研究表示，他汀使用者的依从性很高，此外他汀使用者比不使用者更加肥胖。众所周知，肥胖与较高的PC进展风险相关，包括根治性前列腺切除术后的生化复发，并因此会影响预后。因此，他汀使用者中，较高的肥胖发生率会减弱此研究所观察到的诊断后他汀使用和死亡率之间的负相关性。

参考文献

http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2016.71.8981.

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔

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