免疫治疗时代，你必须知道的MSI-H/dMMR

2018 年 10 月 8 日 肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2017 年 5 月 24 日，美国 FDA 批准 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗治疗带有微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤患者，瘤种覆盖结直肠、小细胞肺癌、宫颈癌等 15 个不同部位的恶性肿瘤。这是FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，代表精准医学的一个里程碑，也标志着人类对癌症的认识水平抵达了一个新阶段。可是关于微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)的检测你又知道多少呢？对所有实体瘤是否都应该检测MSI-H/dMMR? 免疫治疗MSI-H/dMMR亚型实体瘤的疗效如何？有哪些最新进展？在今年CSCO期间，【肿瘤资讯】就这些问题采访了浙江大学医学院附属第二医院的袁瑛教授。

袁瑛

教授

浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科副主任
肿瘤学博士，博士生导师，主任医师
《实用肿瘤杂志》常务副主编
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员，遗传学组组长
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
CSCO结直肠癌专家委员会常务委员兼秘书长
卫计委大肠癌MDT工程专家管理委员会常委兼秘书
浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员

关于微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)

MSI （microsatellite instability）是微卫星不稳定，MMR（mismatch repair）是指基因错配修复功能。人类错配修复基因（MMR基因）经转录翻译后可表达相应的错配修复蛋白，如果任一MMR蛋白表达缺失可造成细胞的错配修复功能缺陷，则对DNA复制过程中的碱基错配丧失修复功能而造成累积，导致微卫星不稳定（MSI）的发生，约15% 的结直肠癌是经由MSI途径引发的。MSI分为高度不稳定（MSI-H）、低度不稳定（MSI-L）和稳定（MS-S）；MMR分为错配修复功能缺陷（dMMR）和错配修复功能完整（pMMR）。dMMR等同于微卫星高度不稳定（MSI-H）， pMMR则等同于微卫星低度不稳定（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）。

问题一：您是否可以介绍一下微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复功能缺陷(dMMR)含义和检测方法？

袁瑛教授：微卫星高度不稳定(MSI-H)和错配修复功能缺陷（dMMR）代表两种不同检测方法所产生的结果，但它们代表的临床指导意义非常类似， MSI-H可以被认为是等同为dMMR。

如果用肿瘤标本（包括手术标本、穿刺标本）做四个错配基因的免疫组化蛋白检测，只要这四个蛋白里面任何一个蛋白是表达缺失的，肿瘤就属于dMMR，这是错配修复功能缺陷。如果四个蛋白全部是阳性表达的，肿瘤是pMMR，就是错配修复功能完整。
采用PCR的方法可以检测肿瘤细胞DNA中微卫星位点（微卫星是短DNA序列的串联重复序列，在真核生物的基因组中广泛存在）的长短，然后与对应的正常细胞DNA进行比较。最后检测结果的解读可分为MSS（微卫星稳定），MSI-L（微卫星低度不稳定）和MSI-H（微卫星高度不稳定）。那么我们一般会认为dMMR就等同于MSI-H，pMMR等同于MSS和MSI-L。

免疫组化检测的方法简单易行、各个医院都能做，医保都覆盖，值得在临床推广。PCR方法检测可能目前医院里能做的地方并不太多，它需要来自肿瘤的DNA和来自身体正常细胞的DNA，需要配对的，同时对两组样本开展PCR。

PCR法当前通常采用美国NCI的5个标准位点， 5个位点都需要正常组织和肿瘤组织去配对的“跑”PCR；如果其中有两个或两个以上位点是不稳定的，就定义为MSI-H。如果一个位点是不稳定，就叫MSI-L（微卫星低度不稳定）。5个位点都是一样的，就叫MSS。现在有一些专家也会选11个或者其他一些微卫星位点进行PCR检测，通常≥30%的位点不稳定就叫MSI-H，所以位点都稳定就定义为MSS，在0到30%之间是MSI-L。当然，目前随着NGS的推广应用，除了传统的免疫组化和PCR检测之外，也可以在NGS（二代测序）平台上检测微卫星状态。

问题二：MSI-H/dMMR可出现在各种实体瘤，不仅限于结直肠癌。不同肿瘤表现为MSI-H/dMMR的比例是否有差异？

袁瑛教授：不同肿瘤表现为MSI-H/dMMR的比例是有差异的。在今年ASCO大会上，来自美国纪念斯隆凯特林癌症中心的一个LBA（Late Breaking Abstract）的报告显示，采用二代测序的方法对来自>50个瘤种的>15,000个肿瘤标本进行微卫星的检测，结果发现，MSI-H肿瘤比例最高的是小肠肿瘤（25%，14/57）、子宫内膜癌（16%，86/525）、结直肠癌（14%，115/826）和胃癌（6%，13/211）。这个研究还发现在肾上腺皮质肿瘤中，MSI-H/MSI-I的肿瘤占40%（18/44），这是以前没发现过的。

以前我们对微卫星高度不稳定的检测主要针对结直肠癌患者，目的是帮助Lynch综合征的诊断，一般不会在别的肿瘤中测微卫星。近来就是因为免疫检查点抑制剂治疗的推动，以及二代测序平台的到来，我们才发现其实各个瘤种都有MSI-H的比例，都应该测MSI-H/dMMR，特别是小肠癌、子宫内膜癌、结直肠癌和胃癌。

问题三：FDA批准了帕博利珠单抗作为二线或二线后方案治疗MSI-H/dMMR的实体肿瘤。未来，PD-1单抗有无可能作为一线方案治疗结直肠癌？

袁瑛教授：现在非小细胞肺癌的治疗中，帕博利珠单抗单药对于PD-L1表达 ≥50%的患者已经标准的一线治疗方案，在结直肠癌治疗中，相关临床研究还在进行中。

帕博利珠单抗对比标准化疗+/-靶向药物作为一线方案治疗MSI-H/dMMR晚期结直肠癌的比较研究KEYNOTE-177正在进行中，如果该研究结果是阳性的话，以后晚期结直肠癌治疗就需要首先检测MSI-H/dMMR，如果是MSI-H/dMMR的患者则PD-1单抗类药物就应该优先考虑了。

在结直肠癌病人中，大约10%的患者是MSI-H的病人，90%是MSS/MSI-L的病人，对于这些MSS/MSI-L病人的一线治疗是否可以采用化疗联合PD-1单抗治疗的证据虽然还有限，但是目前的数据显示治疗有效率还是非常令人兴奋的，可能成为未来的治疗趋势。

问题四：有一部分非结直肠癌患者出现MSI-H/dMMR的比例也比较高；您会选择用PD-1单抗治疗一个表现为MSI-H/dMMR的胃癌、小肠癌或者子宫内膜癌的病人吗？

袁瑛教授：会的，但是暂不会放在一线方案考虑，而主要作为二线或二线之后的治疗方案。因为，目前帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMR肿瘤的研究证据还有限。KEYNOTE-016研究结果显示，在包含14个非结直肠癌瘤种的MSI-H/dMMR患者中帕博利珠单抗作为二线及之后治疗方案的客观缓解率（ORR）就能达到46%，因此，我们目前很期待帕博利珠单抗一线治疗这些瘤种的结果。

附录：帕博利珠单抗治疗15种MSI-H实体瘤的ORR和DOR

参考文献

1.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/125514s035lbl.pdf

2.Clinical Science Symposium, “Tumor Testing in Precision Oncology: From Heredity to Counseling to Implementation,” ASCO June 4, 2018 (Abstract LBA1509).

41本肿瘤患者指南丛书

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